创新药专题：多发性骨髓瘤：BCMA靶向疗法推向前线

创新药专题 多发性骨髓瘤：BCMA靶向疗法推向前线 西南证券研究发展中心 2024年6月 分析师：杜向阳执业证号：S1250520030002电话：021-68416017 邮箱：duxy@swsc.com.cn 核心观点 多发性骨髓瘤全球年新发患者超30万人，达雷妥尤单抗引领一线治疗格局变化。据WHO，2022年全球新发多发性骨髓癌超30万例，我国新发多发性骨髓癌患者超3万例，是第二大血液癌症。目前硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd）是中国NDMM的主流方案，NCCN指南进一步推荐了卡非佐米、来那度胺和地塞米松（KRd）方案，以CD38单抗为核心的联合疗法正在引领一线治疗格局变化。 百亿美元市场以达雷妥尤单抗、来那度胺为主，BCMA靶向疗法迅猛发展。根据PDB数据，中美多发性骨髓瘤药物市场中，达雷妥尤单抗、来那度胺占比已超60%，BCMA靶向疗法在全球市场的占比尚低，随着产品获批上市有望快速增长。 BCMA疗法推向前线未来可期，GPRC5D等新靶点值得关注。 末线：CAR-T疗法的ORR、CR率和mPFS均比双抗高，但接受CAR-T治疗相比于接受双抗治疗的患者的CRS和ICANS发生率明显更高、中位持续时间更长。双抗之间，BCMA/CD3双抗的有效性相比于CD3/GPRC5D双抗相近或略好，且CD3/GPRC5D双抗的任何级别和≥3级的CRS和ICANS发生率总体上要比BCMA/CD3双抗更高。 二线：西达基奥仑赛是目前全球首个且唯一获批多发性骨髓瘤二线治疗的CAR-T产品，疗效数据惊艳，与SOC相比，CARVYKTI降低了既往接受过1-3线治疗且来那度胺耐药的多发性骨髓瘤成人患者74%的疾病进展或死亡风险（HR0.26）。Blenrep组合疗法迎来转机，与标准组合疗法相比，mPFS36.6mvs13.4m（HR：0.41），OS（HR：0.57）。 一线：高危NDMM方面，BCMACAR-T伊基奥仑赛和CD19/BCMACAR-TGC012F展示出了优异的ORR和CR率数据，尤其GC012F的18个月PFS率高达95.45%。2024年ASCO，西达基奥仑赛展示了ASCT未达CR患者中的优异疗效，18个月的PFS率和OS率均为94%。 风险提示：研发进展及数据不及预期风险，产品上市后商业化不及预期风险，行业政策风险。 1 目录 多发性骨髓瘤全球年新发患者超30万人，CD38单抗联合疗法引领 01一线治疗 百亿美元市场以达雷妥尤单抗、来那 02度胺为主，BCMA靶向疗法迅猛发展 03 CD38单抗四药联合诱导助力深度缓解，引领NDMM一线治疗新格局 04 BCMA疗法推向前线未来可期，GPRC5D等新靶点值得关注 05风险提示 2 1.1多发性骨髓瘤是第二大血液瘤，全球年新发患者超30万人 多发性骨髓瘤是第二大血液瘤，全球年新发患者超30万人 据MMRF，多发性骨髓癌是第二大血液癌症，5年生存率为59.8%。 据WHO，2022年全球新发多发性骨髓癌30万例，全球多发性骨髓癌死亡患者18.5万例；我国新发多发性骨髓癌患者3万例，我国发病率为2.1人/10万人；我国多发性骨髓癌死亡患者1.9万例，我国死亡率为1.3人/10万人；美国新发多发性骨髓癌患者3.2万例，美国发病率为9.7人/10万人；美国多发性骨髓癌死亡患者1.3万例，美国死亡率为3.9人/10万人;欧洲新发多发性骨髓癌患者5万例，欧洲发病率为11.2人/10万人；欧洲多发性骨髓癌死亡患者3.2万例，欧洲死亡率为7.1人/10万人。 2022年全球多发性骨髓瘤新发患者数量及占比 2022年全球多发性骨髓瘤患者死亡数量及占比 数据来源：WHO-InternationalAgencyForResearchonCancer,，西南证券整理3 1.2多发性骨髓瘤的病因及病理机制 多发性骨髓瘤病因及发病机制 研究表明，多发性骨髓瘤的病因尚不明确，这种疾病可能与免疫系统衰退、某些职业、接触某些化学物质和暴露于辐射有关，但这些联系尚未得到证实。在大多数情况下，多发性骨髓瘤发生在没有已知风险因素的人身上。 多发性骨髓瘤的发病机制：B-Cell经过多种特定遗传损伤（特定染色体的获得或缺失以及Ig相关的染色体异位），在MGUS阶段发生13q缺失重叠、Ras突变、Myc过表达等事件导致致瘤性改变，骨髓瘤细胞向髓外发展则与NF-kappaB，17p缺失等事件相关。 多发性骨髓瘤病因 数据来源：MultipleMyelomaResearchFoundation，NCCNGuidelinesforPatientsMultipleMyeloma，西南证券整理4 1.2多发性骨髓瘤的病因及病理机制 多发性骨髓瘤病理机制表现于对骨、血液和肾脏的影响 骨质流失是多发性骨髓瘤最常见的症状，85%的骨髓瘤患者都会出现骨质流失。骨髓瘤通过两种方式导致骨质流失：骨髓瘤细胞在骨髓中形成肿块，破坏周围骨骼的正常结构；骨髓瘤细胞分泌的物质会干扰骨骼修复和生长的正常过程。 越来越多的骨髓瘤细胞影响各类血细胞的生成：白细胞数量减少，增加感染风险；红细胞生成减少，导致贫血， 影响凝血功能 多发性骨髓瘤病理机制 肾脏，血液中M蛋白和钙的积累会使肾脏过度劳累，肾脏可能无法正常工作 数据来源：MultipleMyelomaResearchFoundation，西南证券整理5 1.3多发性骨髓癌分期&分型 多发性骨髓癌的分期：R-ISS分期、ISS分期 多发性骨髓癌的分型： 依照增多的异常免疫球蛋白类型可分为以下8型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型，双克隆型以及不分泌型。 根据轻链类型分为：κ型、λ型。 多发性骨髓癌的分期 注：本标准中高危细胞遗传学是指同期FISH检出del（17p）、1（4;14）、t（14;16）中的一个或多个异常;孤立性浆细胞瘤直径大于5cm，化疗及放疗；多发浆细胞瘤及巨灶型骨髓瘤按 照多发性骨髓瘤治疗（2A类） 数据来源：CSCO，西南证券整理6 1.42023CSCO&NCCN多发性骨髓瘤治疗指南 Bortezomib：B,硼替佐米、Lenalidomide：L,来那度胺、Dexamethasone：De,地塞米松、Carfilzomib：Ca,卡非佐米、Daratumumab：Da，达雷妥尤单抗、Thalidomide：T,沙利度胺、Cyclophosphamide：Cy,环磷酰胺、Doxorubicin：Do,多柔比星、Melphalan(Melphalan)：M,美仑法（马法兰）、PrednisoneAcetate：PA醋酸泼尼松、Prednisone:P,泼尼松、Ishazome：I,伊沙佐米、Bendrosteine：Be,苯达英斯汀、Cisplatin：Cis,顺铂、Etoposide：E,依托泊苷、Pomalidomide：Po,泊马度胺,、Selinexor：S,塞利尼索、Teclistamab-cayv：Tc,特克司他单抗、Selinexor：Sel,赛来昔单抗、孤立性浆细胞瘤：孤立性浆细胞瘤是骨髓瘤细胞在骨骼或软组织中形成的单个肿块。骨髓中如果有10%或更多的异常浆细胞，则被认为患有多发性骨髓瘤 数据来源：CSCO，NCCN，西南证券整理7 目录 多发性骨髓瘤全球年新发患者超30万人，CD38单抗联合疗法引领 01一线治疗 百亿美元市场以达雷妥尤单抗、来那 02度胺为主，BCMA靶向疗法迅猛发展 03 CD38单抗四药联合诱导助力深度缓解，引领NDMM一线治疗新格局 04 BCMA疗法推向前线未来可期，GPRC5D等新靶点值得关注 05风险提示 8 2.1全球多发性骨髓瘤药物市场规模超200亿美元 全球多发性骨髓瘤药物市场规模超200亿美元 全球多发性骨髓瘤市场从2015年102.1亿美元快速增长至2021年262.3亿美元，增长来源主要为CD38单抗达雷妥尤单抗的快速放量。随着免疫调节剂（IMiD）和蛋白酶体抑制剂（PIs）等传统药物面临“专利悬崖“和新药的替代，双抗和CAR-T等新药在后线市场的销售尚未形成规模，2022年开始全球市场规模开始小幅下滑，2023年下滑至225.2亿美元。 2015-2023年全球多发性骨髓瘤主要药物市场规模 数据来源：强生、BMS、传奇生物、GSK、武田公司年报，西南证券整理9 2.2CD38单抗和PIs占据全球主要市场，BCMA靶向疗法占比尚低 CD38单抗和PIs占据全球主要市场，BCMA靶向疗法占比尚低，随着产品获批上市有望快速增长 根据强生等海外各公司年报整理，2023年全球多发性骨髓瘤药物市场以CD38单抗为主的靶向疗法占比高达46.4%，蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和BCMA靶向疗法占比分别为42.4%、6.2%、4.5%，过去十年来CD38单抗销售额迅猛增长，免疫调节剂销售额逐渐萎缩，BCMA靶向疗法崭露头角但占比尚低。 根据PDB样本医院数据，2023年中国多发性骨髓瘤药物市场中，免疫调节剂和以CD38单抗为主的靶向疗法占比接近 ，分别为36.9%、36.4%，蛋白酶体抑制剂占比26.1%，BCMA靶向疗法上市产品尚仅有2款CAR-T药物。 2015-2023年中国多发性骨髓瘤市场结构（按药物类型） 2015-2023年全球多发性骨髓瘤市场结构（按药物类型） PIs：蛋白酶体抑制剂（硼替佐米，卡非佐米和伊沙佐米）；IMiDs：免疫调节剂（沙利度胺，来那度胺和泊马度胺）；细胞表面靶向药物：达雷木单抗，埃罗妥珠单抗和 isatuximab；选择性核输出抑制剂（SINE）：selinexor 数据来源：PDB，强生、BMS、传奇生物、GSK、武田公司年报，西南证券整理10 2.2CD38单抗和PIs占据全球主要市场，BCMA靶向疗法占比尚低 中美多发性骨髓瘤药物市场中，达雷妥尤单抗、来那度胺占比超60% 根据强生等海外各公司年报整理，2023年全球多发性骨髓瘤药物市场中，达雷妥尤单抗占比高达43.3%，来那度胺、泊马度胺和卡非佐米占比分别为27.1%、15.3%、6.2%。根据PDB数据，2023年，中国多发性骨髓瘤药物市场中，达雷妥尤单抗、来那度胺、多柔比星、伊沙佐米和硼替佐米分别占比33.9%、27.8%、12.4%、11.9%和9.1%。 2015-2023年全球多发性骨髓瘤主要药物销售额（亿美元） 2015-2023年中国多发性骨髓瘤主要药物样本医院销售额（亿元） 数据来源：强生、BMS、传奇生物、GSK、武田公司年报，PDB，西南证券整理11 2.3BCMA靶向疗法在全球市场的占比尚低，随着产品获批上市有望快速增长 2023年BCMA靶向疗法全球销售10.2亿美元，西达基奥仑赛表现亮眼 目前全球已有7款治疗多发性骨髓瘤的BCMA靶点药物在2021-2023年之间上市，国内仅2款BCMACAR-T产品上市 2020-2024年Q1全球BCMA靶向疗法药物销售情况（亿美元） ，据公司公告，BCMA靶向疗法全球销售从2021年2.8亿美元增长至2023年10.2亿美元，主要为西达基奥仑赛、艾基维仑赛贡献，尤其西达基奥仑赛虽然上市时间晚于艾基维仑赛，但2023年销售额已超过艾基维仑赛，2024年4月西达基奥仑赛二线MM适应症获批，是全球首个且唯一获批多发性骨髓瘤二线治疗的CAR-T产品，有望加速放量。 产品 技术类型 公司 MM获批时间 埃纳妥单抗 elranatamab Pfizer CN:申请上市 US:2023/8/14 EU:2023/12/7 特立妥单抗 teclistamab BCMA/CD 3双抗 Johnson&Johnson;Genmab CN:申请上市 US:2022/10/25EU:2022/8/23 CN:III期临床 linvoseltamab RegeneronPharmaceuticals US:申请上市