创新药周报：IL-15疗法获批NMIBC，溶瘤病毒有望优效低毒

证券研究报告 创新药周报20240428： IL-15疗法获批NMIBC，溶瘤病毒有望优效低毒 2024-4-28 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com 证券分析师张艺君 执业编号：S0360524020002 邮箱：zhangyijun@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，高发于发达国家，在男性中的发病率几乎是女性的4倍。全球发病率为每10万名男性中有9.5例，每10万名女性中有2.4例，是男性发病率第6高、致死率第9高的肿瘤。膀胱癌发病率随年龄逐渐提升，74%的患者年龄在65岁以上，中位年龄为73岁。 根据全球肿瘤统计报告2020版（Globocan2020），2020年全球新发57.3万例膀胱癌病例，约占新诊断癌症病例的3%；死亡约21.2万例。 2016年全国监测数据显示，我国膀胱癌发病人数合计8.23万人，发病率为5.95/10万人，城市地区发病人数更高。 ┃膀胱癌分地区及性别的发病率 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载 3资料来源：CGoncology官网，SatttamA.Halasehetal.,AReviewoftheEtiology andEpidemiologyofBladderCancer:AllYouNeedToKnow，华创证券 膀胱壁从内到外分为粘膜层、固有层、肌肉层和腹膜。根据肿瘤是否侵犯膀胱肌层，膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）以及肌层浸润性膀胱癌 （MIBC）。NMIBC约占膀胱肿瘤的75%，可分为Tis期（10%，原位癌）、Ta期（70%，局限于膀胱黏膜层）及T1期（20%，局限于固有层）。其中，原位癌 （Tis期）分化差，发生肌层浸润风险高，属于高风险肿瘤。T2期及以上分期的膀胱癌为MIBC。 NMIBC的标准治疗手段为经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBt），手术会将一种特殊的膀胱镜——电切镜——经尿道插入膀胱，电切镜上的电切环在电流通过时能进行组织切割，并同时烧灼组织进行止血。TURBt患者术后5年复发率高，不同危险度的患者术后复发比例介于24%-84%之间。指南推荐所有NMIBC患者进行TURBt术后辅助性膀胱灌注治疗，包括膀胱灌注化疗和膀胱灌注免疫治疗，以降低复发风险。膀胱灌注免疫治疗主要为卡介苗（BCG）灌注治疗，其作为TURBt术后联合方案能明显降低中、高危肿瘤进展的风险，但不推荐低危患者进行该治疗。 约有30-40%的患者BCG治疗失败，约有50%最初有反应的患者会复发。目前对于BCG无响应的高危NMIBC治疗方案有限，主要是进行根治性膀胱切除术彻底 切除膀胱或使用帕博利珠单抗进行治疗，存在巨大的未满足临床需求。 ┃膀胱癌分类┃NMIBC治疗 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载 4资料来源：国家癌症中心《膀胱癌诊疗指南（2022版）》，CGoncology官网，华创证券 IL-15通过调控免疫细胞发挥抗肿瘤作用 证券研究报告 白介素-15（IL-15）是一种多效应细胞因子，具有广泛的免疫调节活性，近年来作为肿瘤治疗靶点受到越来越多的关注。IL-15能与在抗原呈递细胞（APC）上表达的高亲和力受体IL-15Rα结合。IL-15/IL-15Rα复合物通过与效应细胞（包括效应NK细胞、CD8+T细胞等）上的IL-2/15Rβ和γc链结合，从而激活效应细胞下游的JAK/STAT通路。 IL-15通过影响参与杀伤癌细胞的关键免疫细胞NK细胞和CD8+杀伤性T细胞的发育、维持和功能，在免疫系统中发挥着至关重要的作用。不同于IL-2，IL-15在对NK细胞起作用时，不会因为诱导Treg的扩增从而降低NK细胞的功能，不会导致T细胞过度活化凋亡。 ┃IL-15对关键免疫细胞的作用 ┃ImmunityBio公司管线 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载 5资料来源：YangZhouetal.,Interleukin15inCell-BasedCancer Immunotherapy，义翘神州，华创证券 IL-15-Fc融合蛋白研发进度 证券研究报告 基于IL-15的抗肿瘤作用，多款IL-15-Fc融合蛋白正在开发用于治疗实体瘤，其中首款IL-15融合蛋白N803已获批。 药品名称 靶点 公司 适应症 全球阶段 N803 IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白 ImmunityBio/北科生物 非肌层浸润性膀胱癌;非小细胞肺癌;急性髓系白血病等 批准上市 SHR1501 IL-15-Fc融合蛋白 恒瑞医药 非肌层浸润性膀胱癌;癌症 I/II期临床 ASKG315 IL-15-Fc融合蛋白 奥赛康 实体瘤 I期临床 BJ-001 IL-15-Fc融合蛋白 博际生物 实体瘤;感染 I期临床 BioLink001 IL-15-Fc融合蛋白 Protheragen 实体瘤 I期临床 FL115 IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白 复融生物 实体瘤 I期临床 efbalropoendekinalfa IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白 Roche/Xencor 实体瘤;多发性骨髓瘤 I期临床 AB002 PDL2/PDL1/IL-15-Fc融合蛋白 AKSO;华东医药 实体瘤 临床前 BCD-225 IL-15-Fc融合蛋白 Biocad 实体瘤 临床前 LAG3-targetedIL15/IL15Rα-Fc LAG3/IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白 Xencor 癌症 临床前 US2023071642W IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白 舒泰神 癌症 临床前 首款IL-15激动剂N803获批用于治疗NMIBC 证券研究报告 4月22日，FDA批准ImmunityBio公司的First-in-ClassIL-15激动剂ANKTIVA（N-803，或nogapendekinalfainbakicept-pmln）联合卡介苗（BCG）用于治疗对BCG无反应的、伴原位癌（CIS）、伴或不伴有乳头状肿瘤的高风险NMIBC患者。 ImmunityBio致力于开发能够增强自然免疫系统的下一代免疫疗法和疫苗，以治疗癌症和传染病。公司正在开展核心管线ANKTIVA在多个血液瘤和实体瘤中的临床I期和II期试验，已在超过700名患者中进行了研究。除了NMIBC适应症，ANKTIVA目前还在NSCLC、结直肠癌、非霍奇金淋巴瘤、胶质母细胞瘤以及HIV等适应症中进行研究，未来还计划在铂耐药的卵巢癌和急性髓性白血病患者中对ANKTIVA的疗 效进行探索。 ┃ImmunityBio公司核心产品ANKTIVA管线 ANKTIVA是一种新型IL-15超拮抗剂复合物，由具有N72D活化突变的IL-15突变体（IL-15N72D）、IL-15Rα结构域和IgG1Fc尾部组成。在ANKTIVA中，IL-15N72D突变体能以更高的亲和性与在NK、CD4+和CD8+T细胞上表达的IL-2R结合并增强其活化，IL-15Rα结构域可模仿典型的APC呈递，而IgG1Fc尾部可延长药物半衰期。与IL-15相比，N-803在32Dβ细胞增殖方面的生物活性提高了25倍以上，半衰期提高了35倍以上，达到25小时。此外，N-803能在激活NK细胞和CD8+T细胞的活化和增殖的同时不激活Treg细胞。 N-803与BCG联合用药时，BCG能够感染肿瘤细胞，杀伤肿瘤细胞并引发抗原递呈，随后N-803会招募并激活NK以及CD8+T细胞，并最终导致癌细胞的免疫原性死亡，引发CD8+记忆T细胞介导的长期、特异性抗肿瘤免疫。 ┃N-803设计及机制 ┃N-803联合BCG作用机制 此次ANKTIVA联合BCG方案的获批是基于一项单臂、多中心II/III期试验QUILT-3.032。QUILT-3.03研究对77名经尿道切除术后患有CIS、伴或不伴有Ta/T1乳头状疾病的、BCG无反应的高危NMIBC患者进行了疗效评估。患者通过膀胱内灌注接受长达37个月的ANKTIVA诱导治疗和BCG治疗。在2年内，患者将每3个月接受膀胱镜检查和尿液细胞学检查以对肿瘤状态进行评估，并在治疗开始后的前6个月内进行活检。主要疗效指标为任意时间达到的CR和DOR比例。CR的定义是膀胱镜检查和尿液细胞学检查均为阴性。 试验结果显示，患者CR率为62%（95%CI：51,73）。在达到CR的患者中，58%的DOR≥12个月，40%的DOR≥24个月。截至2023年11月，最长的DOR持续时间已超过47个月，mDOR数据尚未成熟。 安全性方面，ANKTIVA的耐受性良好，不良反应与BCG单药一致。包括实验室检测异常在内的最常见的不良反应（≥15%）为肌酐升高、排尿困难、血尿、尿频、尿急、尿路感染、血钾升高、肌肉骨骼疼痛、寒战和热病。 在即将于2024年5月3日召开的美国泌尿外科协会年会上，ImmunityBio公司将进一步分享QUILT-3.032的最新分析结果。 ┃QUILT-3.032试验设计 ┃QUILT-3.032试验疗效 两款已获批NMIBC疗法CR率分别为41%和51% 证券研究报告 除N803之外，美国FDA已批准两款产品用于治疗BCG无响应的、伴原位癌（CIS）、伴有或不伴有乳头状肿瘤的高风险NMIBC患者，分别是默沙东的帕博利珠单抗（2020年1月获批），以及Ferring的ADSTILADRIN®(nadofaragenefiradenovec-vncg，2022年12月获批)。 帕博利珠单抗的获批是基于一项多中心、开放标签、单臂、II期临床KEYNOTE-057的结果。KEYNOTE-057纳入96例BCG无应答、伴CIS、伴或不伴乳头状肿瘤的高风险NMIBC患者，这些患者均不符合或选择不接受膀胱切除术。研究中，患者接受每3周1次静脉输注200mg帕博利珠单抗，直到出现不可接受的毒性、持续性或复发性高风险NMIBC或疾病进展，无疾病进展的患者可接受长达24个月的治疗。试验每12周对患者肿瘤进行一次评估。在为期28.0个月的中位随访期中（范围：4.6-40.5个月），帕博利珠单抗治疗的CR率为41% （95%CI:31-51），在获得完全缓解的39例患者中，mDOR为16.2个月（范围：0.0+至30.4+），其中46%（n=18）的患者DOR≥12个月。安全性方面，患者最常见的不良反应（发生率≥10%）是疲劳、腹泻、皮疹、瘙痒、肌肉骨骼疼痛、血尿、咳嗽、关节痛、恶心、便秘、尿路感染、外周水肿、甲状腺功能减退和鼻咽炎。 ADSTILADRIN®是FDA批准的首款膀胱内基因疗法。这是一种基于含干扰素alfa-2b基因的非复制型腺病毒载体疗法，需每3个月1次通过导管直接注入膀胱。载体将编码干扰素alfa-2b蛋白的基因递送至膀胱壁细胞，使其分泌大量干扰素alfa-2b蛋白。ADSTILADRIN®的获批是基于一项III期研究（NCT02773849）结果。在98名原位癌伴或不伴高级别Ta或T1疾病（CIS±Ta/T1）的患者中，51%的患者 （95%CI41%-61%）达到CR，这些患者均在3个月内达到CR。