溶瘤病毒疗法初显峥嵘，乐普生物布局领先

行业研 究医药 溶瘤病毒疗法初显峥嵘，乐普生物布局领先 2024年02月25日 行业周报 看好/维持生物医药Ⅱ 走势比较 10% 23/2/27 23/5/10 23/7/21 0% (10%) 报告摘要 23/12/12 24/2/22 本周我们对溶瘤病毒的发展历程、应用价值，以及竞争格局进行梳 理。 平 太 (20%) 洋 (30%) 证 (40%) 券 股 份 23/10/1 生物医药Ⅱ沪深300 子行业评级 当地时间2024年1月25日，CGOncology在纳斯达克成功上市，上市首日大涨95.63%，成为2024年首个IPO的生物技术公司。支撑其IPO的核心产品就是溶瘤病毒疗法CG0070。 目前CG0070单药治疗高危、卡介苗治疗不应答非肌肉侵袭性膀胱癌 （NMIBC）处于临床3期（BOND-003试验），联合K药治疗高危、卡介苗治疗不应答非肌肉侵袭性膀胱癌处于临床2期（CORE-001），单药治疗中危非肌肉侵袭性膀胱癌处于临床三期（PIVOT-006）。 有生物医药Ⅲ无评级 限推荐公司及评级 公司证券 研相关研究报告 究<<GLP-1RA热辣滚烫，降糖减肥双雄报营收与市值齐飞>>--2024-02-18告<<COPD生物制剂现光明，各类品种有 望接力报喜>>--2024-02-03 <<ICAS介入治疗百花齐放，颅内自膨药物支架未来可期>>--2024-01-28 证券分析师：谭紫媚 电话：0755-83688830 E-MAIL：tanzm@tpyzq.com 执业资格证书编号：S1190520090001 CG0070在治疗NMIBC上展现了良好的效果，有望成为NMIBC治疗的 优选方案 在第24届泌尿肿瘤学会（SUO）年会上，CGOncology首次公布了BOND-003试验的初步结果：在66例可评估疗效的患者中，CG0070治疗高危BCG无反应的非肌层浸润性膀胱癌患者的完全缓解（CR）率达到75.7% （50/66），维持6个月以上完全缓解率为74.4%（32/43）。 安全性方面，在112名经治患者中，大部分AE为短暂的1-2级局部泌尿生殖系统症状，未观察到3级或更高级别的不良事件。 横向对比其他临床试验，CG0070单药治疗的有效性和安全性表现优于K药和基因疗法Adstiladrin，并且小样本的临床2期试验CORE-001显示CG0070联用PD-1有望进一步提升疗效。 2023年12月5日，CG0070在治疗高危、卡介苗无应答NMIBC适应症上获得FDA的突破性疗法认证和快速通道资格。 未来溶瘤病毒联合IO疗法有望是一个看点。 除了乐普生物布局溶瘤病毒联合PD-1疗法外，2024年2月21日，信达生物与ImmVirX也达成一项临床研究和供货合作协议，将就信迪利单抗注射液与溶瘤病毒候选药物IVX037的联合治疗开展临床研究合作。评估信迪利单抗注射液联合溶瘤病毒候选药物IVX037在晚期结直肠、卵巢和胃癌患者中的抗肿瘤活性和耐受性。 国内已有多家企业针对溶瘤病毒的研发和生产布局，其中乐普生物布局最为领先，成药性最高。建议关注：1）研发企业：乐普生物；2）相关的CRO：博腾医药，和元生物。 行情回顾：本周医药板块上涨，在所有板块中排名最末位。本周（2月 19日-2月23日）生物医药板块上涨2.09%，跑输沪深300指数1.62pct， 跑赢创业板指数0.28pct，在30个中信一级行业中排名最末位。 本周中信医药子板块除了医疗器械子板块均上涨，其中化学原料药子板块领涨，上涨4.59%；医疗器械子板块下跌-0.41%。 投资建议：把握“关键少数”，寻求“单品创新+出海掘金”潜在机遇 （1）单品创新，渐入佳境：CNS系列（恩华药业、京新药业）、创新医械（微电生理、惠泰医疗） （2）出海掘金，拨云见日：创新制药（中国生物制药、亚盛医药、乐普生物、百奥泰）、医疗器械（迈瑞医疗、联影医疗、华大智造、新产业、亚辉龙、万孚生物） （3）其他创新，期待惊喜：仿创结合（康辰药业）、创新上游（键凯科技、森松国际、海尔生物）。 （4）院内刚需，老龄催化（心脉医疗、赛诺医疗） 风险提示：行业监管政策变化的风险，贸易摩擦的相关风险，市场竞争日趋激烈的风险，新品研发、注册及认证不及预期的风险，安全性生产风险，业绩不及预期的风险。 目录 一、溶瘤病毒疗法初显峥嵘5 (一)溶瘤病毒疗法概览5 (二)溶瘤病毒的市场规模有望迅速扩大7 (三)肿瘤治疗的联合治疗方案中溶瘤病毒有一席之地8 二、行业观点及投资建议：寻求“单品创新+出海掘金+院内刚需”潜在机遇10 三、板块行情11 (一)本周板块行情回顾：各子板块除医疗器械均上涨11 (二)沪港通资金持仓变化：医药北向资金增加14 图表目录 图表1：溶瘤病毒疗法的作用机制5 图表2：主要的溶瘤病毒类型6 图表3：全球已上市的溶瘤药物7 图表4：2017-2030E全球溶瘤病毒治疗药物市场规模7 图表5：2017-2030E中国溶瘤病毒治疗药物市场规模8 图表6：溶瘤病毒联合用药类型9 图表7：溶瘤病毒和PD-1疗法联合具备协同效应9 图表8：本周中信医药指数走势11 图表9：本周生物医药子板块涨跌幅11 图表10：本周中信各大子板块涨跌幅12 图表11：2010年至今医药板块整体估值溢价率13 图表12：2010年至今医药各子行业估值变化情况13 图表13：医药行业北上资金变化情况14 图表14：医药行业北上资金分板块的变化情况14 图表15：医药行业北上资金变化情况14 图表16：医药行业北上资金分板块的变化情况14 图表17：北上资金陆港通持股市值情况（亿元）15 图表18：北上资金陆港通本周持股市值变化（亿元）15 一、溶瘤病毒疗法初显峥嵘 溶瘤病毒（oncolyticvirus，OV）为癌症治疗提供新的选择，已经成为肿瘤治疗研究领域的新热点。国内溶瘤病毒领域研发进展迅速，目前已有多家Biotech管线处于临床试验阶段。 (一)溶瘤病毒疗法概览 溶瘤病毒疗法是具有复制能力且可分解破坏肿瘤的一类病毒，利用病毒对肿瘤细胞的特异性选择，在不杀伤正常细胞的情况下，选择性地感染肿瘤组织并在肿瘤细胞内大量复制，最终让肿瘤细胞裂解，溶瘤后释放的子代病毒继续感染邻近的肿瘤细胞。同时，溶瘤细胞死亡后，肿瘤细胞释放肿瘤相关抗原，诱导全身抗肿瘤免疫反应，致使未暴露于病毒的远处肿瘤消退。 图表1：溶瘤病毒疗法的作用机制 资料来源：NatRevDrugDiscov，太平洋证券整理 溶瘤病毒主要通过两种原理杀伤肿瘤细胞，一是激发机体的免疫反应：通过抗原（病毒自身和肿瘤）激活机体的天然免疫和继发性免疫反应，杀死肿瘤；二是裂解肿瘤细胞：通过选择性的在肿瘤细胞中大量复制，使肿瘤细胞裂解死亡。溶瘤病毒感染后，癌细胞会发起由内质网（ER） 和遗传毒性应激组成的抗病毒反应。这种反应导致活性氧（ROS）的上调和抗病毒细胞因子产生的开始。ROS和细胞因子，特别是I型干扰素（IFN），从被感染的癌细胞中释放出来并刺激免疫细胞（抗原呈递细胞，CD8+T细胞和自然杀伤（NK）细胞）。随后，溶瘤病毒引起溶瘤，释放病毒后代，病原体相关分子模式（PAMP），危险相关分子模式信号（DAMPs）和肿瘤相关抗原（TAA），包括新抗原。病毒后代的释放传播了溶瘤病毒的感染。PAMP（由病毒颗粒组成）和DAMP（由宿主细胞蛋白组成）通过触发诸如Toll样受体（TLR）的激活受体来刺激免疫系统。在由此产生的免疫刺激环境中，TAA和新抗原被抗原呈递细胞释放并吸收。这些事件共同导致针对病毒感染的癌细胞的免疫反应的产生，以及针对未感染癌细胞上展示的TAA/新抗原的从头免疫反应。 基于病毒疗法具有肿瘤靶向性佳、肿瘤杀伤途径多、不良反应小等多方面的优势，应用前景广阔。 溶瘤病毒的种类跨越单链到双链，从RNA到DNA，从天然病毒到基因编辑病毒，极大地提升了该疗法的在实体瘤临床治疗中的灵活性。目前主流应用的是基因改造病毒株。基因编辑改造后的病毒株只在肿瘤细胞内复制而不感染正常细胞，整体安全性较高。其中腺病毒以其基因编辑的简易性和使用的灵活性成为了最常用的溶瘤病毒。 图表2：主要的溶瘤病毒类型 资料来源：SigTransductTargetTher，太平洋证券整理 截至2023.04，目前全球已获批3款溶瘤病毒产品，全球60种在研溶瘤病毒处于临床试验阶 段，其中17种药物在中国开展临床试验。全球在研溶瘤病毒药物的病毒种类以腺病毒、单纯疱疹 病毒、痘苗病毒为主，适应症以黑色素瘤、结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、胶质瘤、卵巢癌为主。 图表3：全球已上市的溶瘤药物 资料来源：各公司官网，太平洋证券整理 (二)溶瘤病毒的市场规模有望迅速扩大 全球及中国的恶性肿瘤发病率上升，肿瘤患者缺乏有效治疗手段，而溶瘤病毒因其独特抗肿瘤机制，联合化疗或免疫疗法疗效显著，为肿瘤患者带来希望。在技术创新、政策利好及研发投入增长的背景下，全球及中国溶瘤病毒治疗药物市场规模有望快速扩增。 根据弗若斯特沙利文数据，2021年，全球溶瘤病毒治疗药物市场总额达到0.6亿美元，全球溶瘤病毒治疗药物市场未来仍有望保持快速增长，预计到2025年和2030年，市场总额有望分别达到67.9亿美元和247.9亿美元，2021-2025年的复合年增长率为233.2%，2025-2030年的复合年增长率为29.6%。 图表4：2017-2030E全球溶瘤病毒治疗药物市场规模 资料来源：弗若斯特沙利文，太平洋证券整理 在中国，由于肿瘤患者众多且存在许多未被满足的临床需求，溶瘤病毒开拓了新的治疗路径， 并且在与化疗药物、免疫检查点抑制剂等疗法联合应用时，具有协同效应，展现出有效性，溶瘤 病毒在中国具备一定的市场潜力。 根据弗若斯特沙利文数据，2021年，中国溶瘤病毒治疗药物市场总额达到人民币0.2亿元，未来中国溶瘤病毒治疗药物市场仍保持快速增长，预计到2025年和2030年，市场总额有望分别达到69.2亿元和338.3亿元，2021-2025年的复合年增长率为327.4%，2025-2030年的复合年增长率为37.4%。 图表5：2017-2030E中国溶瘤病毒治疗药物市场规模 资料来源：弗若斯特沙利文，太平洋证券整理 (三)肿瘤治疗的联合治疗方案中溶瘤病毒有一席之地 溶瘤病毒作为单药治疗时，仍存在一定的局限性。溶瘤病毒疗法与放疗、化疗药物、靶向疗法、细胞疗法和免疫检查点抑制剂等疗法联合应用时，具有协同效应，可以提高肿瘤治疗的效果。联合疗法现已成为溶瘤病毒疗法发展的新方向，全球在研溶瘤病毒药物的临床试验联合治疗占比近一半。 溶瘤病毒疗法同样获得了跨国药企的青睐。2021年，CGOncology与BMS和罗氏先后达成临床开发合作，以评估溶瘤病毒疗法CG0070与BMS和罗氏的抗体药物联合治疗不同实体瘤的安全性和疗效。 图表6：溶瘤病毒联合用药类型图表7：溶瘤病毒和PD-1疗法联合具备协同效应 资料来源：NatRev，太平洋证券整理资料来源：NatRev，太平洋证券整理 免疫疗法已成为肿瘤治疗的基石疗法，ICI在免疫细胞浸润有限的肿瘤中通常效果较差，即所谓的“免疫沙漠”表型，而已知溶瘤病毒可促进免疫细胞募集到肿瘤微环境中。此外，许多溶瘤病毒也被证明可以诱导PD-1和PD-L的表达，可能是通过病毒感染后的IFNγ产生。因此，溶瘤病毒可能至少能够逆转ICI耐药性。未来溶瘤病毒和PD-1的联合用药有望是一个重要的发展方向。 国内乐普生物2019年引进CG0070在中国区的开发、制造及商业化权利，并于2022年11月， IND国内获批，目前正在与普特利单抗（HX008）开展联用治疗NMIBC的相关试验。 国内已有多家企业针对溶瘤病毒的研发和生产布局，其中乐普生物布局领先，成药性最高。建议关注：1）研发企业：乐普生物；2）相关的CRO：博腾医药，和元生物。 二、行业观点及投