创新药周报：全球首个TCR-T细胞疗法获批上市

证券研究报告 创新药周报20240804： 全球首个TCR-T细胞疗法获批上市 2024-8-4 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com 证券分析师张艺君 执业编号：S0360524020002 邮箱：zhangyijun@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 细胞疗法中，T细胞受体工程T细胞（TCR-T）疗法和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法因能够表达特异性受体，靶向识别特异性的肿瘤细胞，而受到广泛的关注和研究。 CAR-T细胞疗法会从患者的血液中提取T细胞，将其进行基因工程改造以产生嵌合抗原受体，CAR-T仅能识别表面抗原（占所有抗原的7-10%）。 TCR-T疗法与CAR-T疗法的工作原理类似，但TCR疗法的原理为修饰患者T细胞上表达的T细胞受体（TCR），TCR通过α和β肽链组成的异二聚体可以识别由MHC分子呈递的抗原。由于MHC分子呈递的任何抗原均能被TCR-T识别—不管是胞内或胞外抗原，亦或是肿瘤细胞突变后产生的肿瘤相关抗原（TAA），因此，TCR比CAR能识别更多的靶抗原和肿瘤类型。 CAR-T不需要抗原的呈递，因此，对抗原暴露程度高的血液肿瘤可发动高效杀伤，疗效良好。然而，实体瘤的微环境使CAR-T很难浸润至肿瘤内部发挥作 用，且由于实体瘤具有高度异质性且表面的特异性抗原较少，因此很难用CAR-T细胞识别和靶向实体瘤细胞。而TCR-T的抗原靶向范围更广，能与更多肿瘤细胞结合，使药物分布更加均衡；此外，TCR-T通过基因工程改造，对肿瘤细胞的亲和力增强，可被微量靶抗原激活，所以TCR-T比CAR-T对低浓度的靶抗原更敏感。综上，TCR-T治疗实体瘤的效果往往优于CAR-T疗法。 ┃TCR-TvsCAR-T 资料来源：郑伟涛等《TCR-T免疫治疗肿瘤：现状、挑战 AdaptimmuneTherapeutics是一家致力于用细胞疗法重新定义实体瘤治疗的生物技术公司。 Adaptimmune的管线中包括5个候选药物，包括已上市的治疗滑膜肉瘤的afamitresgeneautoleucel（靶向MAGE-A4抗原），治疗滑膜肉瘤和液样圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）的letetresgeneautoleucel（靶向NY-ESO）已在关键临床中读出积极的中期数据。此外，管线中还有治疗铂耐药卵巢癌（II/III期）、头颈癌（I期）和尿路上皮癌（I期）的uzatresgeneautoleucel（靶向MAGE-A4），以及处于IND审批阶段的ADP-600（靶向PRAME）和ADP-520（靶向CD70）。 8月1日，Adaptimmune宣布美国FDA加速批准TECELRA®（afamitresgeneautoleucel）用于治疗患有不可切除或转移性滑膜肉瘤的成人患者，这些患者需接受过化疗、表达MAGE-A4抗原，且HLA-A*02:01P、-A*02:02P、-A*02:03P或-A*02:06P阳性（对于具有HLA-A*02:05P杂合子或同合子的成人，不可使用TECELRA）。TECELRA®是美国批准的首个治疗实体瘤癌症的工程细胞疗法。 ┃Adaptimmune在研管线 TECELRA是十多年来滑膜肉瘤的首个新疗法选择。滑膜肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤（软组织肉瘤有50多种不同类型，其中滑膜肉瘤占5-10%），最常见于青壮年，三分之一的患者确诊时不到30岁。目前，滑膜肉瘤患者的5年生存率仅有36%，而诊断时患有转移性疾病的患者的5年生存率更是低至20%，大多数晚期患者在接受标准治疗后会出现复发，并经历多线治疗，通常会用尽所有治疗方案。 TECELRA的批准是基于SPEARHEAD-1试验队列1的结果。该试验包括44名患者。主要疗效结果是由独立审查确定的ORR，并得到DOR的支持。TECELRA治疗的ORR为43%，其中CR为4.5%；mDOR为6个月（95%CI：4.6，未达到）。在对治疗有反应的患者中，39%的DOR达到12个月或更长*。 在TECELRA响应的患者中，2年OS率为70%，mOS尚未达到。整个研究的mOS约为17个月，而历史对照组（帕唑匹尼）的mOS小于12个月。 TECELRA可导致严重的副作用，包括细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、长期严重细胞减少症、感染、继发性恶性肿瘤和超敏反应。最常见的不良反应（发生率≥20%）为CRS、恶心、呕吐、疲劳、感染、发热、便秘、呼吸困难、腹痛、非心源性胸痛、食欲下降、心动过速、背痛、低血压、腹泻、水肿、白细胞低、红细胞低和血小板低。 ┃TECELRA治疗滑膜肉瘤的应答率（数据截止日2022/08/29）┃TECELRA响应患者的OS率（数据截止日2023/08/30） 在2024年ASCO大会上，Adaptimmune公布了letetresgeneautoleucel治疗蒽环类药物经治的滑膜肉瘤和MRCLS患者的关键性临床IGNYTE-ESO的中期分析数据。 Lete-cel是一种针对实体瘤抗原NY-ESO-1的工程化TCR-T细胞疗法。其治疗的滑膜肉瘤和MRCLS均为软组织肉瘤的一种，分别占所有软组织肉瘤的5-10%。MRCLS通常发病年龄在35-55岁之间，常会在局部复发，并倾向于快速和广泛转移（三分之一的MRCLS病例会发生转移），因此预后较差。转移性MRCLS的5年生存率仅为8%，存在巨大的未满足临床需求。 IGNYTE-ESO的中期分析显示，ORR达到40%（18/45），在SyS和MRCLS患者中疗效一致，明显高于这些适应症的历史标准治疗结果。试验的mDOR约为11个月，因9/18例患者在进行中期分析时反应仍在持续，因此在计算mDOR时被剔除。IGNYTE-ESO的完整分析（包括更成熟的DOR）目前正在进行中，预计将于2024年底获得完整的数据集，并于2025年提交BLA。 ┃Lete-cel治疗滑膜肉瘤和MRCLS的应答情况 香雪制药：国内进度第一的TCR-T细胞疗法，治疗STSIIa期数据积极 证券研究报告 香雪制药是一家中药企业，近年把产品创新研发作为企业重要战略，搭建了小核酸抗病毒药物开发、高亲和性特异性T细胞免疫治疗药物和治疗方法等具有国际领先水平的前沿生物技术研究平台。 在2024年ASCO大会上，香雪制药公布了其靶向NY-ESO-1的TCR-T疗法TAEST16001治疗软组织肉瘤（STS）的IIa期试验（NCT05549921）数据。 这是一项开放标签、单臂研究，旨在评估TAEST16001细胞疗法对晚期STS患者的疗效和安全性。入组患者接受血液透析，分离出的T细胞经表达高亲和力NY-ESO-1TCR的慢病毒载体转导后在体外扩增。患者接受为期3天的淋巴清除化疗（环磷酰胺15mg/kg/天和氟达拉宾20mg/m2/天）。TAEST16001细胞的剂量为1.2×1010±30%个，患者还接受了14天的IL-2皮下注射。截至2024年1月，共有8名患者入组（男女比例：4:4；平均年龄：40岁；既往治疗方案中位数：3，范围：2-5）。 结果显示，TAEST16001细胞的安全性与之前的I期研究（NCT04318964）一致。常见（n>1）的3级不良反应为淋巴细胞减少（8例）、白细胞计数下降（7例）、中性粒细胞减少（6例）、γ-GT升高（3例）、低钾血症（2例）。6例患者出现细胞因子释放综合征（CRS）（3级：1例；2级：1例；1级：4例），2例患者出现1级ICANS，均在对症治疗后完全缓解。 经过至少两次肿瘤评估后，4人证实达到PR，3人达到SD，1人病情进展。截止日期时的ORR为50%。患者初次应答的中位时间为1.1个月（1.1至2.2个月）， mDOR为5.0个月（1.5至8.8个月）。大多数患者仍在接受随访。在汇总I期部分的相同剂量的数据时，剂量为1.2×1010时的ORR为54.5%（6/11）。 资料来源：JiayongLiuetal.,PhaseIIAstudyofhigh-affinityTCR-T TCR-T疗法竞争格局（I/II期及以上） 证券研究报告 靶点 药物名称 研发公司 研发阶段 MAGEA4 afamitresgeneautoleucel Adaptimmune 批准上市 HPVE7 HPV-16E7TCR NCI/吉利德 II期 MAGEA3/6 KITE-718 吉利德 II期 NY-ESO-1 乐基仑赛 Adaptimmune II期 NY-ESO-1反应性的TCR逆转录病毒载体转导的PBL NCI II期 TAEST16001 香雪制药/Axis II期 抗甲状腺球蛋白mTCR转导的自体 造血干细胞 阿尔伯特·爱因斯坦医 学院 I/II期 HBI0201-ESO Hadassah医学中心 I/II期 迈基仑赛 TakaraBio/Otsuka I/II期 EBV YT-E001 华夏英泰 II期 melan-A 自体抗MART-1F5TCR基因工程 外周血淋巴细胞 琼森综合癌症中心 II期 — 新生抗原TCR转导的PBL NCI II期 — 非病毒变异新生抗原TCR-T细胞 NCI II期 MAGEA4/CD8 uzatresgeneautoleucel Adaptimmune II期 MAGEC2 MC2TCR-T细胞 Erasmus大学医学中心 I/II期 MAGEA1 TK-8001 T-knife I/II期 PRAME BPX-701 Bellicum I/II期 MDG1011 Medigene I/II期 KRASG12V AFNT-211 Affini-T I/II期 anti-KRASG12VmTCRPBL NCI I/II期 KRASG12V特异性TCR-Tcells 上海长海医院 I/II期 KRASG12D anti-KRASG12DmTCRPBL NCI/吉利德 I/II期 靶点 药物名称 研发公司 研发阶段 CD19 TC-110 Adaptimmune I/II期 CD19CAR-T细胞 深圳大学总医院 I/II期 WT1 NTLA-5001 IntelliaTherapeutics I/II期 JTCR016 FredHutchinson/BMS I/II期 EBV/IL-12 带有IL12自分泌元件的LMBP2特异 性TCR-T细胞 天科雅 I/II期 EBV/PD1 带有抗PD-1自分泌元件的EBV特 异性TCR-T细胞 天科雅 I/II期 AFP ET1402 药明巨诺/Eureka I/II期 MCPyV FH-MCVA2TCRT细胞 FredHutchinson/Affini-T I/II期 HPVE6/PD1 TC-E202 天科雅 I/II期 HPVE6 HPV-16E6TCR NCI/吉利德 I/II期 HPVE7 SCG142 SCGCellTherapy I/II期 HBsAg SCG101 SCGCellTherapy I/II期 HBV LioCyx LionTCR I/II期 MiHA1 MDG1021 MiltenyiBiotec I/II期 —— TC-N201 天科雅 I/II期 P53/KRAS/EGFR 新生抗体特异性TCR-T细胞 Alaunos I/II期 TGF