西南证券：溶瘤病毒——新一代抗癌利器助力肿瘤免疫疗法

投资要点 溶瘤病毒是肿瘤免疫疗法重要方向，市场潜力巨大：肿瘤免疫疗法目前已成为抗肿瘤药物市场的中坚力量，全球市场规模预计将会从2016年的430亿美元增长到2022年的近千亿美元，占据抗肿瘤药物市场超过一半的份额，年复合增长率达到14.6%。溶瘤病毒是肿瘤免疫疗法的重要分支，2015年T-vec的获批标志着溶瘤病毒疗法的成熟。近期，溶瘤病毒联合用药的临床试验频传喜讯，各大制药公司也在通过合作/并购等方式积极布局溶瘤病毒药物，十亿美元级并购频现。相较于其他肿瘤免疫疗法，溶瘤病毒具有杀伤效率高、靶向性好、副作用小、多种杀伤肿瘤途径避免耐药性和成本低廉等优势。溶瘤病毒有可能成为继免疫检查点抑制剂药物之后的另一重大突破。 销售限制性因素有望解除，市场或迎来爆发：目前已上市的安柯瑞和T-vec获批上市后的销售额并不惊艳，两大主要限制因素为：（1）无颠覆疗效，获批适应症有限；（2）给药途径（瘤内注射）限制临床使用。然而，近期溶瘤病毒联合其他抗癌药物针对多种癌症的临床试验不断有显著疗效报道，通过静脉注射给药的溶瘤病毒研究也不断取得新进展，最快产品即将进入III期临床。随着临床研究的不断发展，这两项限制溶瘤病毒市场规模的因素有望解除，或为溶瘤病毒药物市场的爆发奠定基础。 国内公司通过自主研发与合作引进溶瘤病毒，前景光明：自2005年我国批准第一个溶瘤病毒产品安柯瑞以来，我国溶瘤病毒的研究热情不减。目前已有超200种在研的溶瘤病毒，其中近10个自主研发的溶瘤病毒产品进入临床研究阶段。另外，不断有大型药企通过合作引进国外较成熟的溶瘤病毒药物，在我国进行临床研究和商业化。自主研发与合作引进共同促进了我国溶瘤病毒药物的研究与商业化进程，紧跟全球研究与开发步伐，市场前景光明。 投资策略与重点关注个股：参考临床研究成果及产业化能力，我们重点推荐关注恒瑞医药（600276）、天士力（600535）、安科生物（300009）、乐普医疗 （300003）以及李氏大药厂（0950.HK）。 风险提示：药物研发失败风险、政策变化风险、替代疗法出现的风险、销售不及预期风险。 1溶瘤病毒为肿瘤免疫疗法重要方向，市场潜力巨大 1.1免疫疗法为肿瘤治疗革命性理念，2022年市场将达千亿量级 根据WHO报道，肿瘤目前已经是继心血管疾病的世界第二大死因，全球有近1/6的死亡是由癌症造成的。《2015全球癌症统计》数据显示，2012年全球新增约1410万例癌症病例，癌症死亡人数达820万。预计到2025年，全球每年新增癌症病例数将高达2449万例。 相应的，根据IMS数据显示，抗肿瘤药物自2007年超过降血脂药物后，销售规模一直处于全球医药市场的首位，从2010年的564亿美元增长到2016年的912亿美元，增速逐年增长，2016年同比增速达到15.5%，预计未来仍会以超过12%的增速持续增长，远高于处方药市场的6%增速。 图1：全球肿瘤新发和死亡人数逐年增加（单位：万人） 图2：全球肿瘤药物市场规模 在目前的癌症治疗手段中，免疫疗法无疑是最受关注的癌症治疗方法。免疫疗法不同于传统的手术、放疗、化疗和靶向药物对肿瘤的直接杀伤作用，而是通过激活机体自身的免疫系统，利用免疫系统的抗肿瘤作用而消灭肿瘤细胞，具有疗效好，副作用小和防止复发等优点。免疫疗法的出现不仅在革命性地改变癌症治疗的标准，同时也革命性地改变了治疗癌症的理念，被称为继传统化疗药物、靶向治疗后肿瘤治疗的第三次革命。 表1：肿瘤治疗方法的演进与不同治疗方式的特点 1986年第一个癌症免疫治疗药物IFN-α获批用于毛细胞白血病。截至2017年，已有26个肿瘤免疫治疗药物获批。近几年，几款临床效果显著的免疫治疗药物，尤其是肿瘤免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1、CTLA-4等）、细胞治疗和靶向CD3的双向抗体的获批，促进了肿瘤免疫治疗市场规模的迅速增长。 Zion Market Research数据显示，2016年全球肿瘤免疫治疗药物市场规模达到430亿美元，随着新的免疫治疗药物不断进入市场和现有免疫治疗药物新适应症的不断获批，保守估计，该市场仍将以14.6%的增速增长，预计2022年将达到近千亿美元，占据抗肿瘤药物市场超过一半的份额。 图3：全球肿瘤免疫治疗市场规模 1.2溶瘤病毒为肿瘤免疫疗法新秀，已有代表性产品获批 近十几年，溶瘤病毒可以通过诱导机体的抗肿瘤免疫反应来杀伤肿瘤的机制逐渐明确。 自2011年德国科学家Jean Rommelaere第一次在文章中将溶瘤病毒疗法称作肿瘤免疫治疗以来，溶瘤病毒目前已经被大众接受作为肿瘤免疫治疗的重要分支。而相较于其他肿瘤免疫疗法，溶瘤病毒具有杀伤效率高、靶向性好、副作用小、多种杀伤肿瘤途径避免耐药性和成本低廉等优势。 表2：几种肿瘤免疫疗法的比较 由于病毒基因组小，相对易于通过基因工程手段进行多种改造，且病毒的改造和包装是生物医学常规试验手段，技术相对成熟，价格也相对低廉。因此，溶瘤病毒更容易利用自身的特征和癌细胞与正常细胞的不同来做相应的改造，做到特异性靶向癌细胞。 由于大部分癌细胞自身清除病毒的机制受损（如正常细胞清除病毒的关键因子蛋白激酶R(PKR)在癌细胞中缺失），所以病毒更容易在癌细胞中复制扩散。另外，近几十年，随着研究的不断深入，科学工作者们利用癌细胞和正常细胞中很多信号通路和代谢等的不同，通过筛选特异病毒品种和改造病毒基因组，不断提高溶瘤病毒对肿瘤的靶向性，降低其对正常细胞的危害，提高安全性。例如： 已获批的T-vec敲除了HSV-1（单纯疱疹病毒1型）的γ34.5基因，γ34.5基因可以抑制正常细胞对病毒的清除机制，γ34.5基因敲除后，病毒不能在正常细胞中复制；而癌细胞中这一机制缺失，γ34.5基因敲除后不影响病毒在癌细胞中的复制。 目前处于III期临床的JX594(Pexa-Vec)敲除了牛痘病毒（vaccinia viruses）的TK（胸苷激酶，thymidine kinase）基因，而病毒的复制与细胞中TK水平有关，所以敲除了TK的JX594仅能在TK活性高的癌细胞中进行复制，不能在正常细胞中复制（正常细胞TK活性低）。 CG0070是在腺病毒主管复制的基因E1A前加了E2F-1启动子，E2F-1受视网膜母细胞瘤抑制蛋白（Rb）的调控，而Rb在膀胱癌中缺失，Rb的缺失激活E2F-1的转录活性，使得E1A基因表达，病毒可以特异性在膀胱癌中复制。 Reolysin是未经改造的野生型呼肠孤病毒，其增值依赖Ras信号通路的激活，所以仅能在Ras激活的癌细胞中特异性增值。 图4：四种溶瘤病毒品种的改造方式举例 另外，随着对癌症特征的不断研究和病毒改造技术的不断成熟，靶向性更好、杀伤效率更高的新的溶瘤病毒品种也在不断涌现。例如，柯萨奇病毒CAVATAK（CVA21）可特异性结合高表达ICAM-1（intercellular adhesion molecule-1）蛋白的癌细胞；改造的腺病毒Ad5/3-Δ24，可以特异性结合卵巢癌中高表达的整合素（integrins）；SG7011将腺病毒复制蛋白E1A带上在正常细胞中高表达而肿瘤细胞中低表达的microRNA的靶标序列使E1A在正常细胞中被降解，在癌细胞中特异高表达，从而达到在癌细胞中特异性复制等。 let7T 表3：目前已获批和处于III期临床的溶瘤病毒产品 目前已有3个溶瘤病毒产品获批上市，其中T-vec(Talimogene laherparepvec,Imlygic)是目前FDA批准上市的唯一一个溶瘤病毒产品，在2015年10月获批上市用于晚期黑色素瘤的治疗。另外有6个溶瘤病毒产品处于III期临床研究阶段。 1.3溶瘤病毒联用获疗效突破，有望释放巨大市场潜力 2015年10月，FDA批准T-vec（Talimogene laherparepvec,Imlygic）用于手术切除后复发的黑色素瘤的不可切除病灶的局部治疗，是FDA批准的第一个溶瘤病毒疗法。但由于 （1）仅有不到10%的黑色素瘤患者适合T-vec的治疗。因为黑色素瘤患者进展到不可切除但又不需要激进系统治疗的病人并不常见； （2）T-vec用于上市申请的III期临床试验疗效并不显著，仅比对照组提高了4.4个月的中位生存期； （3）2015年后治疗黑色素瘤临床效果更好的新药Yervoy、Opdivo、Keytruda等连续获批; （4）医护人员对于基因工程改造病毒这一全新的癌症治疗方法的接受需要时间； （5）Amgen的团队并不擅长销售此类产品。 使得T-vec每年的实际销售额并不高。T-vec上市后经过半年的推广，2016年第二季度后销售趋稳。2017年T-vec的销售额仅为4233万美元。 图5：T-vec的销售情况 但是，溶瘤病毒疗法由于其良好的安全性和多途径杀伤肿瘤的机制，使得其在肿瘤联合用药领域存在巨大的市场潜力。近期溶瘤病毒与其他抗癌药物的联合用药的实验结果接连公布，溶瘤病毒在联合免疫检查点抑制剂等方面都显现出良好的抗肿瘤效果。甚至在PD-1抑制剂治疗效果不佳的三阴性乳腺癌和脑瘤中也显示出良好的抗肿瘤效果（在临床前研究中对三阴性乳腺癌的治愈率达90%），颠覆了业内对溶瘤病毒治疗效果不看好的传统认识。 表4：溶瘤病毒联合用药的支持性结果汇总 以具有相对可比临床数据的晚期恶性黑色素瘤的治疗为例，T-vec与PD-1抑制剂联合用药可使有效率翻倍，达62%，疾病控制率达到76%，并且副作用小。 表5：PD-1联合T-vec的早期临床试验数据优于联合CTLA-4和IDO抑制剂 1.4溶瘤病毒或成PD-1抑制剂最佳伴侣，全球市场有望达百亿美元 目前已上市的T-vec的年平均费用约为5.4万美元： 单价：4872.45美元（100百万个PFU/ml）；57.20美元（1百万个PFU/ml） 用量：首次注射3周后进行第二次注射，然后每两周注射一次，持续至少6个月，首次注射1百万PFU/ml，后续每次100百万PFU/ml 年平均治疗费用：53654.15美元=11×4872.45+1×57.2美元 PD-1抑制剂的年平均治疗费用约15万美元，预计全球峰值销售额为300亿美元，假设溶瘤病毒单用及联用可以实现与PD-1抑制剂覆盖同样数量的患者，则溶瘤病毒未来的峰值销售额可达100亿美元。 同样，预计中国PD-1抑制剂的峰值销售额约300亿人民币，则溶瘤病毒在中国的峰值销售额也约为100亿元。 未来随着溶瘤病毒疗法在癌症联合用药潜能的不断释放、适应症的不断扩大和医护人员接受程度的提高，溶瘤病毒联合用药有望复制PD-1抑制剂的发展路径，迎来市场潜力的大爆发。 图6：PD-1/PD-L1抑制剂适应症的快速获批 1.5十亿美元级并购频现，融瘤病毒市场潜力已获市场高度重视 近几年，大型制药公司都在通过积极并购、参股与合作开发等方式布局溶瘤病毒治疗药物。 表6：重要的溶瘤病毒业务相关交易 2溶瘤病毒：百年发展，商业化爆发在即 溶瘤病毒是指一类天然的或经过基因改造后可特异性的攻击和破坏癌细胞、而对正常细胞损伤较小的病毒。很多病毒都有溶瘤作用，但大多数病毒病具有较强的病原性，并不能直接用来治疗肿瘤。目前临床研究较多的大部分是经过基因改造的溶瘤病毒，如腺病毒、单纯疱疹病毒、痘病毒、柯萨奇病毒。也有少数天然的未经改造的溶瘤病毒，如呼肠孤病毒。其中以基因改造后的腺病毒和单纯疱疹病毒研究最广。 图7：截止2015年常用溶瘤病毒的临床试验个数 2.1溶瘤病毒经历百年发展，目前技术成熟，疗效被认可 利用病毒治疗肿瘤的概念已有100多年的历史，早在1904年，就有报道一位42岁换白血病的女性因感染流感而使肿瘤有所消退。之后在1912年，意大利医生发现注射狂犬病毒疫苗可以引起宫颈癌消退，由此诞生了溶瘤病毒疗法这一新兴概念和一系列相关研究。上世纪50年代到70年代，研究人员开展了大量的利用野生型病毒治疗肿瘤的临床试验，但是由于当时技术和临床试验研究所