创新药周报：辉瑞A型血友病基因疗法优效于常规FVIII预防性替代治疗

证券研究报告 创新药周报20240728： 辉瑞A型血友病基因疗法优效于常规FVIII预防性替代治疗 2024-7-28 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com 证券分析师张艺君 执业编号：S0360524020002 邮箱：zhangyijun@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 血友病是一种遗传性出血性疾病，呈X染色体连锁隐性遗传，由凝血因子基因突变导致凝血因子缺乏所致，患者血液无法正常凝结。若缺乏凝血因子VIII（FVIII） 即为A型血友病，若缺乏凝血因子IX（FIX）则为B型血友病。 根据世界血友病联盟全球年度调查的估算，全球约有40万血友病患者。A型血友病比B型血友病更为常见，约占血友病患者总数的80-85%。 血友病临床表现以关节、肌肉、内脏和深部组织自发性或轻微外伤后出血难以停止为特征，常在儿童期起病，反复关节出血可导致患者逐渐出现关节活动障碍而致残。 血友病大多数出血发生在体内，常见出血部位如关节（70-80%）、肌肉（10-20%，尤其在深层，例如髂腰肌、小腿和前臂）、口腔粘膜、牙龈、鼻腔和泌尿生殖道等，而颅内、颈部/咽喉、肠胃出血或可患者危及生命，需立即治疗。 血友病患者的出血严重程度通常与凝血因子水平相关，凝血因子<正常水平的1-5%或<1-5IU/dl（0.01-0.05IU/ml）为中型血友病，若凝血因子<正常水平的1%或 <1IU/dl（0.01IU/ml）则为重型血友病。 ┃血友病患者出血严重程度与凝血因子水平之间的关系┃血友病患者不同部位的出血频率 血友病治疗的主要目的是预防和治疗凝血因子缺乏导致的出血。 20世纪50年代以来，血友病的治疗取得了多项重大突破；1970年，血浆衍生凝血因子上市，可有效替代人体缺失的凝血因子并帮助患者恢复止血功能。 目前，使用血浆衍生产品或重组凝血因子的替代疗法已被视为血友病治疗的基石。无出血时进行规律的预防性替代治疗目的是阻止出血，从而最大限度保护患者关节功能，若有出血应及时给予足量的按需治疗。进行手术或者其他创伤性操作时，应进行充分的替代治疗，以阻止围手术期出血。 重组FVIII/FIX浓缩物是通过与聚乙二醇、IgG1-Fc或白蛋白融合获得的。然而，即使是生物工程凝血因子（包括延长半衰期[EHL]的FVIII或FIX产品），替代疗法仍然成本高昂，需要频繁静脉注射（一般来说rFVIII每3-7天需注射一次，rFIX每7-14天需注射一次），负担沉重。此外，高达30%的患者可能产生凝血因子抑制物，导致疗效不佳。此外，若所获凝血因子浓度较低，则关节损害无法避免。 ┃血友病治疗里程碑 缩写： •anti-APC：抗活化蛋白C •anti-TFPI：抗组织因子途径（TFP）抑制物 •aPCC：活化凝血酶原复合物 •ATsiRNA：靶向抗凝血酶的小干扰RNA •DDAVP：去氨加压素 •EHLrFVIII：延长半衰期重组FVIII •EHLrFIX：延长半衰期重组FIX •PCC：凝血酶原复合物 •pdFIX：血浆衍生FIX •pdFVIII：血浆衍生FVIII 资料来源：MargarethC.Ozeloetal.,Impactofnovel 非凝血因子药物治疗血友病的思路有两种：1、直接模拟血浆中的活化凝血因子功能，达到非因 子替代效果。目前已上市的艾美赛珠单抗（emicizumab）是一种皮下注射的双特异性单克隆抗体，可通过桥接活化的X因子(FXa)和活化的FIX(FIXa)，模拟FVIII的功能；2、通过抑制体内抗凝物质如抗凝血酶（AT）、组织因子途径抑制物（TFPI）、活化蛋白C（APC）及蛋白S（PS）等，使患者促凝和抗凝再平衡，增加凝血酶的生成。这些非因子替代产品采用皮下注射给药，克服了 频繁静脉注射带来的负担，尤其是针对幼儿血友病患者或静脉通路不畅的患者。 此外，基因疗法一直是血友病治疗的热门候选药物，旨在通过一次性治疗，持久维持患者的血浆因子水平。目前血友病基因疗法均采用静脉给药，利用重组非整合AAV病毒载体以肝脏为导向递送FVIII或FIX转基因。 ┃血友病基因疗法机制 ┃血友病非因子疗法 资料来源：HouPengxiao&YangRenchi，RecentadvancesinthereplacementtherapyforHemophilia， 2024年4月26日，辉瑞的B型血友病基因疗法BEQVEZ（fidanocogeneelaparvovec）获得FDA批准，患者需体内没有腺相关病毒血清型Rh74var （AAVRh74var）外壳的中和抗体。BEQVEZ在加拿大也获得了批准，并在2024年5月获得EMACHMP的积极意见，目前正在等待欧盟委员会做出决定。 2014年12月，辉瑞以2000万美元首付款，最高可达2.8亿美元的总金额从SparkTherapeutics引入当时尚处I期的fidanocogeneelaparvovec。 BEQVEZ的获批是基于一项III期、开放标签的单臂研究BENEGENE-2。在1.8年中位随访期内，在45名接受单次静脉输注5×1011vg/kgBEQVEZ的中、重度B型血友病患者中，平均总年化出血率(ABR)为2.5，而在至少6个月的治疗前准备期（中位随访时间为1.2年）的平均ABR为4.5。治疗组和预防组中，分别有60%和29%的患者杜绝了出血，两组患者的ABR中位数分别为0（范围：0-19）和1.3（范围：0-53.9）。接受BEQVEZ治疗的患者普遍耐受良好，最常见不良反应（发生率≥5%）是转氨酶升高。没有死亡、与治疗有关或与输液反应、血栓事件或FIX抑制剂有关的严重不良事件报告。 辉瑞管线中还有一款从SangamoTherapeutics引入的治疗A型血友病的基因疗法giroctocogenefitelparvovec。2017年5月，辉瑞与Sangamo达成合作，首付款为7000万美元，总交易金额最高可达5.45亿美元；根据协议，giroctocogenefitelparvovec的关键研究及潜在的全球商业化工作将由辉瑞承担。 Giroctocogenefitelparvovec采用肝毒性rAAV6载体，携带删除了B域的F8基因（编码FVIII的基因），可在转染肝细胞时导入经过修饰的功能性F8编码序列，使 肝细胞能合成FVIII，防止A型血友病患者在没有外源性FVIII的情况下发生出血事件。 ┃Fidanocogeneelaparvovec结构┃Giroctocogenefitelparvovec结构 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载6 资料来源：辉瑞官网，Sangamo《Four-YearFollow-upoftheAltaStudy,aPhase1/2StudyofGiroctocogeneFitelparvovec(PF-07055480/SB-525)GeneTherapyinAdults WithSevereHemophiliaA》，华创证券 7月24日，辉瑞宣布giroctocogenefitelparvovec治疗中度至重度A型血友病成人患者的III期AFFINE研究取得了积极结果。 AFFINE研究是一项开放标签、多中心的单臂III期临床研究。参与主要疗效分析关键终点评估的研究参与者（n=50）在先导研究（NCT03587116）期间完成了至少6个月的常规FVIII替代预防治疗，以提供数据与giroctocogenefitelparvovec治疗后的数据进行比较。临床研究参与者将在5年内接受AFFINE评估，并作为长期随访研究的一部分接受长达15年的评估。 分析显示，AFFINE研究达到主要终点，在输注后第12周开始至少15个月的随访期间，giroctocogenefitelparvovec组的总年化出血率(ABR)达到非劣效性和优效性。在单次注射3e13vg/kg剂量的giroctocogenefitelparvovec后，患者的ABR显著降低（1.24vs4.73；单侧p值=0.0040）。AFFINE研究关键次要终点均已达到，且较预防性治疗更具优势：84%的参与者在输注后15个月保持FVIII活性>5%（单侧p值=0.0086），大多数参与者的FVIII活性≥15%，平均治疗ABR从输注前的4.08降至输注后的0.07，降幅达98.3%，具有统计学意义（单侧p值<0.0001）。 患者对giroctocogenefitelparvovec的耐受性普遍良好。49.3%的用药者出现了FVIII水平≥150%的短暂升高，但对疗效和安全性结果没有影响。15名患者（20%）报告了严重不良事件，其中10名患者（13.3%）报告的共13起事件被评估为与治疗有关。与治疗相关的不良事件一般都能通过临床治疗得到缓解。 目前辉瑞正在对AFFINE研究的全部III期数据集进行分析，更多数据将在即将召开的医学会议上公布。预计辉瑞将于2025年上半年分别向FDA以及EMA就 giroctocogenefitelparvovec提交BLA以及MAA。 资料来源：辉瑞官网https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer- 信念医疗（BeliefBioMedInc.）是一家集基因治疗产品研发、生产和临床应用为一体的企业。信念医药研发了数百种载体关键技术，包括HEK293细胞悬浮无血清培养工艺和全层析规模化纯化工艺，并建立了基因治疗药物商业化生产平台。公司在靶向不同组织的AAV新型衣壳、高效的转基因表达盒设计、先进的临床级载体制造工艺等领域进行了全面布局。公司研发管线丰富，治疗领域覆盖血友病、帕金森病、关节炎、神经肌肉病等多种重大、未被满足临床需求的疾病，多个产品管线已经进入临床研究阶段或IND申报阶段。 BBM-H901是信念医药研发的B型血友病基因疗法。2023年10月，武田中国与公司达成合作，获得BBM-H901注射液在中国内地、中国香港和中国澳门的商业化经营许可。 2024年6月，在第32届国际血栓与止血学会（ISTH）上，BBM-H901注射液读出一项研究者发起的临床研究（IIT，NCT04135300）的数据。该研究由中国医学科学院血液病医院发起，是一项单中心、单臂、探索性研究，旨在评估单次静脉输注BBM-H901在中国B型血友病患者（FIX≤2%，年龄≥18岁）中的安全性和有效性。2019年10月至2021年1月，10例受试者成功入组并且完成BBM-H901（5E12vg/kg）的单次输注治疗。此次大会公布了10例受试者随访3.0-4.5年的数据（中位时间为176周[153-235周]）。所有受试者最后一次随访的FIX活性平均值（±SD）为43.17(±26.91)%。在接受BBM-H901治疗后，各时间点平均FIX活性>30%。长期随访3.0-4.5年期间，9例受试者FIX持续稳定较高表达，未发生出血事件，ABR为0，且完全停止了外源性FIX产品的替代治疗。研究期间，无死亡、无严重不良事件（AE）、无血栓栓塞事件、无FⅨ抑制物阳性的AE，长期随访期间无转氨酶异常AE。 2024年7月4日，武田中国与信念医药