慢乙肝治愈行业深度系列：创新疗法探索道阻且长，长效干扰素基石地位稳固

投资逻辑 慢性乙肝治愈赛道是我们团队持续看好并推荐的赛道之一，慢乙肝临床治愈从早期探索到国际认可再到快速深入发展，目前已进入新的阶段。随着2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》等官方指南的发布，慢乙肝临床治愈正向着扩大抗病毒治疗人群、拓展临床治愈人群的新阶段发展。我们特为广大投资者梳理了现阶段慢性乙肝肝炎治疗药物格 局，并按照药物类型汇总了慢乙肝治愈领域在研药物最新临床试验进展，并整理了相应药物的治疗方案及治愈率。我国乙肝患者众多且诊疗率低，未竟临床需求+政策推动有望持续催化市场增长。根据《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》，慢性乙肝呈世界性流行，2016年我国一般人群HBsAg流行率为6.1%，慢性HBV感染者为8600万例。 根据WHO提出的“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”的目标，届时慢性乙型肝炎诊断率应达到90%、治疗率达到80%，而到2022年我国慢性乙型肝炎的诊断率及治疗率仅分别为22%和15%。2023年11月国家卫生健康委医院管理研究所等单位在全国启动“乙肝临床治愈门诊规范化建设与能力提升项目”，计划到2025年，在全国建设超 过百家乙肝临床治愈门诊，实现乙肝诊疗、临床治愈网络广覆盖，未竟临床需求+政策推动有望持续催化市场增长。真实世界循证医学证据不断完善，NAs+长效干扰素慢乙临床治愈率可达30%以上。干扰素α最早于20世纪80年代被FDA获批用于治疗病毒性肝炎，研究发现其在调节宿主免疫方面发挥重要作用，长效干扰素+利巴韦林一度是治疗丙 肝的推荐治疗方案，但在乙肝适应症的使用相对有限。近年来多项研究证实核苷经治人群、非活动性HBsAg携带状态人群、儿童慢乙肝、孕妇产后采用基于聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）治疗的临床治愈率均可达30%以上甚至更高，较单药治疗的临床治愈率有较大提升，其中珠峰项目4年阶段性数据显示NAs（核苷（酸）类似物）经治的慢乙肝患者经基于PEG-IFNα治疗48周的HBsAg清除率达33.2%，较以往单药治疗方案有显著提升。2022年指南新增推荐意见，推荐在一些符合条件的患者中，结合患者意愿可考虑加用PEG-IFNα治疗，以追求临床治愈。 创新疗法探索道阻且长，乙肝治疗药物格局短期难以颠覆。乙肝治愈的主要障碍包括cccDNA、HBVDNA整合、高病 毒负荷以及宿主免疫反应受损等。目前多款在研创新药物展现出较好的应用前景，其中GSK研发的ASO（反义寡核苷酸）药物bepirovirsen目前已经进入临床3期，根据2期临床试验结果，24周单药治疗结束后表面抗原清除率为28~29%，但停药后复发概率较高，加用长效干扰素可降低患者停药后复发概率。整体上看，现有慢乙肝治疗领域创新药物单药治疗效果仍未较现有长效干扰素+NAs药物方案显现出相应优势，多数药物仍处于早期临床阶段，此外创新药物和长效干扰素及NAs多药联用方案为现阶段临床试验方案中的重要趋势。 投资建议 慢性乙肝治愈赛道潜在市场空间广阔，相关政策落地将加速乙肝临床治愈门诊建设，进一步催化市场增长。近年来真实世界的循证医学证据不断积累，基于长效干扰素治疗的临床治愈率可达30%以上，为现阶段可及的治愈最高的治疗方案。目前乙型肝炎领域多款在研创新药物展现出较好的应用前景，但治愈率仍未较现有长效干扰素+NAs药物方案显现出相应优势。此外创新药物单药治疗往往存在复发率高的局限性，创新药物和长效干扰素及NAs多药联用方案为现阶段临床试验方案中的重要趋势，多个药物临床试验结果证实加用或联用长效干扰素可降低患者停药后复发率。整体看乙肝治疗药物格局短期难以颠覆，长效干扰素及NAs仍将是未来慢乙肝治疗重要药物，持续推荐慢乙肝治愈赛道中布局长效干扰素及相关创新药物的企业。 重点公司：特宝生物、中国生物制药、凯因科技、腾盛博药、歌礼制药。 风险提示 产品销售不及预期风险，临床试验进度不及预期风险，行业政策变化风险，市场竞争加剧风险，创新药物对现有疗法的取代风险。 内容目录 乙肝诊疗率提升有望带来市场增量，功能性治愈为当前治疗理想终点4 我国慢性乙型肝炎患者超2000万，相关政策有望推动诊疗率不断提升4 乙肝病毒难以彻底清除，功能性治愈为当前治疗理想终点5 单药治疗难以实现功能性治愈，NAs+长效干扰素为当前最有前景治疗策略7 NAs:口服直接抗病毒药物，可有效抑制病毒复制7 长效干扰素：具有免疫调节和抗病毒双重作用，曾为丙肝治愈里程碑药物8 长效干扰素+NAs：现阶段获批的治愈率最高的乙肝治疗方案10 创新疗法探索道阻且长，乙肝治愈用药短期格局难以颠覆13 小核酸：初露峥嵘，引领乙肝功能性治愈新药研发13 衣壳组装调节剂（CAMS）：可高效实现HBVRNA和DNA的清除，临床地位尚不明确17 治疗性疫苗：可有效激活宿主免疫反应，但对病毒的抑制效果尚待进一步验证17 免疫检查点抑制剂：小核酸药物潜在的良好合作伙伴19 其他处于临床阶段的乙肝疗法20 推荐标的：关注布局长效干扰素及创新疗法的公司21 特宝生物：长效干扰素进入国内独占期，有望驱动业绩加速增长21 中国生物制药：深耕肝病领域多年，创新管线有望逐步兑现22 凯因科技：公司进入临床数据读出阶段，有望共享慢乙功能性治愈蓝海市场23 GSK:bepirovirsen引领乙肝创新药物研发23 Arbutusbiopharma：LNP载体领域积累深厚，现阶段专注于HBV新药研发24 腾盛博药：内部研发+外部BD相结合，中美两地运营的生物制药企业25 歌礼制药：用于慢乙肝治疗的PD-L1单抗研发进度处于全球第一梯队25 投资建议25 风险提示25 图表目录 图表1：诊疗率提升有望带动抗病毒治疗人群持续扩大4 图表2：近年来针对乙型肝炎防治相关政策及临床指南5 图表3：cccDNA高度稳定、难以清除，为彻底清除乙肝病毒最大障碍6 图表4：功能性治愈与完全治愈的区别6 图表5：近三版官方指南中追求乙肝患者临床治愈的治疗目标不变7 图表6：慢性乙肝一线NAs临床数据比较7 图表7：专利已到期的一线NAs仿制药价格较低8 图表8：干扰素/长效干扰素对HBV抑制作用的主要信号通路9 图表9：长效干扰素曾长年为丙肝治愈基石药物9 图表10：长效干扰素+利巴韦林曾是丙肝治愈最优治疗手段10 图表11：派罗欣上市后全球销售额（亿瑞士法郎）及增长率（%，固定汇率）10 图表12：“优势人群”慢乙肝治愈率达33.2%11 图表13：基线HBsAg水平为重要早期预测指标11 图表14：非活动期患者经聚乙二醇干扰素-α治疗后HBsAg清除率最高可超过90%11 图表15：复发后基于长效干扰素再治疗治愈率超过85%12 图表16：部分基于长效干扰素的慢乙肝治愈研究项目12 图表17：HBV生命周期及成药靶点13 图表18：HBV成药靶点及对应药物类型13 图表19：全球部分在研小核酸药物进度13 图表20：ASO介导的基因调控机制14 图表21：siRNA介导的基因调控机制14 图表22：使用bepirovirsen期间患者的HBsAg水平较安慰剂组快速下降15 图表23：bepirovirsen治疗结束后实现HBsAg清除的患者比例逐步降低（复发）15 图表24：加用长效干扰素降低了bepirovirsen停药后的患者复发率16 图表25：联用长效干扰素可更显著降低患者HBsAg水平16 图表26：联用长效干扰素组在治疗结束后12周疗效维持16 图表27：部分代表性小核酸单药疗法临床数据梳理17 图表28：部分在研衣壳组装调节剂进度17 图表29：部分在研治疗性疫苗临床进度18 图表30：随访结果显示NASVAC治疗后第4年患者表面抗原清除率为12.7%18 图表31：BRII-179与小干扰RNA及长效干扰素联用实现表面抗原清除效果有限19 图表32：部分在研免疫检查点抑制剂临床进度19 图表33：ASC22作用原理20 图表34：ASC22治疗24周实现21.1%HBsAg清除率20 图表35：IMC-l109V早期数据20 图表36：REP401治疗方案为包括长效干扰素的三联疗法21 图表37：治疗结束后48周HBsAg清除率达50%21 图表38：碱基编辑为乙肝完全治愈带来希望21 图表39：特宝生物派格宾样本医院销售额（亿元）及销售占比逐步提升22 图表40：凯因科技在研管线中有多个项目布局乙肝领域23 图表41：GSK在研乙肝管线24 图表42：VirBiotechnology在研乙肝管线24 图表43：Arbutus在研乙肝管线25 乙肝诊疗率提升有望带来市场增量，功能性治愈为当前治疗理想终点 我国慢性乙型肝炎患者超2000万，相关政策有望推动诊疗率不断提升 乙肝是一种由乙型肝炎病毒（HBV）诱发的传染性肝炎，可通过母婴、性接触、体液等途径传播。根据慢性乙型肝炎基层诊疗指南，慢性乙型肝炎病毒感染指乙型肝炎表面抗原 （HBsAg）和/或HBVDNA）阳性6个月以上，慢性乙型肝炎（CHB）指由HBV持续感染6个月以上引起的慢性肝脏炎症性疾病。 根据《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》，HBV感染呈世界性流行，2019年全球一般人群HBsAg流行率为3.8%，约有150万例新发HBV干扰者，2.96亿例慢性感染者，82万例死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化或HCC等相关疾病。2014年中国CDC调查结果显示，我国1~29岁人群的HBsAg阳性率为2.94%，5岁以下儿童为0.32%。据估计，目前我国全人群HBsAg流行率为5%~6%，慢性HBV感染者约7000万例，其中CHB患者2000万~3000万例。 HBV相关疾病所致的医疗负担沉重，但大多数HBV感染者对自身感染状况知晓率仍较低，据估计2022年我国慢性乙型肝炎的诊断率和治疗率仅分别为22%和15%，导致部分患者就医时已经进展到疾病晚期。 图表1：诊疗率提升有望带动抗病毒治疗人群持续扩大 来源：腾盛博药招股书，frostsullivan，国金证券研究所 相关政策及指南更新有望共同推动我国乙肝诊疗率持续上升。WHO为乙肝治疗设定的目标是2030年诊断率和治疗率分别应达到90%和80%，目前我国距离目标仍有较大差距。近年来，政府部门出台一系列相关政策推动病毒性肝炎的预防、筛查及治疗工作。根据 《中国病毒性肝炎防治规划（2017－2020年）》，到2020年我国整体实现：儿童甲型肝炎、乙型肝炎疫苗全程接种率继续保持在95%以上，新生儿乙型肝炎疫苗首针及时接种率继续保持在90%以上，5岁以下儿童乙型肝炎病毒表面抗原流行率继续控制在1%以上；大众人群病毒性肝炎防治知识知晓率达50%以上。2023年11月，国家卫生健康委医院管理研究所等单位在全国启动“乙肝临床治愈门诊规范化建设与能力提升项目”，计划到2025年，在全国建设超过百家乙肝临床治愈门诊，实现乙肝诊疗、临床治愈网络广覆盖。 图表2：近年来针对乙型肝炎防治相关政策及临床指南 来源：中华医学会，国家卫生计生委，国务院办公厅，国家卫生健康委管理研究所，国金证券研究所 此外，我国慢性乙型肝炎防治指南也不断修订完善，逐步扩大筛查及建议抗病毒治疗人群。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》的推荐意见中较上一版指南进一步扩大了筛查人群范围，2022年版指南推荐意见8提出：在不涉及入托、入学和入职的健康体格检查或就医时，应进行HBsAg筛查。对一般人群均应进HBsAg筛查。 此外，指南建议抗病毒治疗人群进一步扩大：2019年版指南中建议有肝硬化/肝癌家族史且年龄>30岁人群进行抗病毒治疗，2022年版指南将肝癌家族史与年龄分别为两个独立的危险因素，对有乙型肝炎肝硬化家族史、HCC家族史或年龄>30岁的人群，均建议抗病毒治疗。 乙肝病毒难以彻底清除，功能性治愈为当前治疗理想终点 根据《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》，HBV作为一种独特的嗜肝DNA病毒,HBV感染人体后通过肝细胞膜上受体，如钠离子-牛磺酸-协同转运蛋白(NTCP)侵入肝细胞内，其基因