创新药盘点系列报告（18）：乙肝功能性治愈前景广阔，创新组合疗法曙光初现

证券研究报告|2024年06月16日 创新药盘点系列报告（18） 乙肝功能性治愈前景广阔，创新组合疗法曙光初现 行业研究·行业专题医药生物 投资评级：优于大市（维持评级） 证券分析师：张佳博 证券分析师：陈益凌 证券分析师：马千里 021-60375487 021-60933167 010-88005445 zhangjiabo@guosen.com.cn chenyiling@guosen.com.cn maqianli@guosen.com.cn S0980523050001 S0980519010002 S0980521070001 摘要 国内慢乙肝疾病负担沉重，存量患者数量巨大。我国是全球乙型肝炎负担最大的国家，根据PolarisObservatoryCollaborators数据，2022年我国一般人群乙肝表面抗原（HBsAg）流行率为5.6%，乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染者达到7974万人，其中慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）患者~3000万人。未经治疗CHB患者发展为肝硬化/肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）概率较高，据统计2022年中国仅有~500万人（占符合治疗条件人数的15%）接受了抗病毒治疗。现阶段CHB的治疗目标是最大限度的长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间。 短期：NAs经治“优势人群”可通过PEGIFNα治疗获益。NAs单药可强效抑制HBV复制，但无法直接抑制cccDNA的转录活性，因此无法有效抑制病毒蛋白如HBsAg的表达，NAs治疗难以获得持久的免疫学控制，停药后复发率高，患者需要长期/终身用药。对于NAs经治≥1年，HBeAg阴性且HBsAg≤1500IU/mL的CHB患者（优势人群），PEGIFNα单药或联用NAs治疗48周可实现较高比例的功能性治愈。国内PEGIFNα市场竞争格局良好，短期内派格宾为国内市场唯一长效干扰素产品，凯因科技派益生乙肝适应症处于Ph3临床阶段，NDA申请提交准备中。假设国内慢乙肝抗病毒药物用药人群中PEGIFNα产品远期累计渗透率达到25%，则峰值销售有望达到~60亿元。 长期：以小核酸药物为基石，多药物联用冲击功能性治愈。对于HBsAg高基线人群，PEGIFNα单药或联用NAs难以实现治愈，小核酸序贯/联用PEGIFNα是目前效果最好的组合疗法，48周治疗可实现15%~20%临床治愈；并且，小核酸、PEGIFNα、HBsAg抗体、治疗性疫苗等组合疗法48周治疗临床研究正在进行中，预计2024H2~2025H1数据陆续读出，多药物联用策略有望冲击慢乙肝功能性治愈。 投资建议：慢乙肝功能性治愈市场空间广阔，随着乙肝临床治愈门诊建设及相关循证医学证据积累，行业有望加速发展，PEGIFNα是乙肝功能性治愈药物组合的重要组成，建议关注特宝生物（核心品种派格宾是目前国内市场唯一长效干扰素产品）、凯因科技（长效干扰素乙肝适应症处于Ph3临床，NDA申请提交准备中；布局HBsAg抗体、siRNA等管线）等。 风险提示：市场竞争加剧的风险、产品临床失败或有效性低于预期的风险、产品商业化不达预期的风险、技术升级迭代风险。 目录 01 国内慢乙肝疾病负担沉重，存量患者数量巨大 02 短期：NAs经治“优势人群”可通过PEGIFNα治疗获益 03 长期：以小核酸药物为基石，多药物联用冲击功能性治愈 04 投资建议及风险提示 流行病学：中国是全球乙型肝炎负担最大的国家 根据WHO数据，2019年全球约有3.16亿慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）感染者，82万人死于乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染所致肝硬化、肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）或肝衰竭等相关疾病。我国是全球乙型肝炎负担最大的国家，根据PolarisObservatoryCollaborators数据，2022年我国一般人群HBsAg流行率为5.6%，HBV感染者达到7974万人，其中CHB患者~3000万人；根据《中国卫生健康统计年鉴》，近年我国乙肝新发患者数达到90~100万例/年，发病率达到70~80例/10万人。 乙肝疫苗普及，儿童及青少年发病率低。我国于1992年在全国范围内推广乙肝疫苗接种工作，2002年正式将乙肝疫苗纳入全国儿童计划免疫，并大规模普及；2014年，中国疾控中心对全国1~29岁人群乙肝血清流行病学调查显示，1~4岁、5~14岁及15~29岁人群HBsAg流行率分别为0.32%/0.94%/4.38%，较1992年水平分别下降96.7%/91.2%/55.1%。 图：2010~2021年中国乙肝及丙肝新发患者数（单位：万例）图：2010~2021年中国乙肝及丙肝发病率（单位：例/10万人） 120 100 80 乙肝新发（万例）丙肝新发（万例） 乙肝发病率（例/10万）丙肝发病率（例/10万） 106.1 109.3108.7 96.3 100.2100.0100.2 93.693.4 94.2 97.6 90.3 79.5 81.5 80.7 71.1 69.1 72.6 68.6 68.7 72.071.8 69.3 64.3 90 80 70 60 50 60 40 4030 20 0 201020112012201320142015201620172018201920202021 20 10 0 201020112012201320142015201620172018201920202021 资料来源：《中国卫生健康统计年鉴》，国信证券经济研究所整理资料来源：《中国卫生健康统计年鉴》，国信证券经济研究所整理 病原学：HBV生命周期复杂，在研乙肝药物百花齐放 HBV属嗜肝DNA病毒科，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA，编码HBsAg、HBcAg（乙肝核心抗原）、HBeAg（乙肝E抗原）、病毒聚合酶和HBx蛋白。 HBV通过肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白（sodiumtaurocholatecotransportingpolypeptide，NTCP）作为受体进入肝细胞。在细胞核内以负链DNA为模板形成cccDNA（共价闭合环状DNA），以cccDNA为模板转录而成的前基因组RNA （pregenomeRNA，pgRNA）可释放入外周血，血清HBVRNA被认为与肝细胞内cccDNA转录活性相关。HBV可整合至宿主肝细胞基因组中（intDNA），HBV整合被认为与HBsAg持续表达和HCC发生等密切相关。 目前已上市及在研乙肝药物开发策略主要包括： •靶向HBV生命周期：核苷类似物（抑制HBV复制）、进入抑制剂 （竞争性结合NTCP，阻止HBV进入细胞，从而防止肝细胞感染）、siRNA/ASO、衣壳抑制剂（诱导形成异常/空核衣壳）、HBsAg抑制剂（降低血清HBsAg水平）； •靶向宿主免疫系统：长效干扰素、CPI、TLR激动剂、治疗性疫苗。 图：乙肝病毒生命周期及对应治疗药物 资料来源：JHepatol，doi：10.1016/j.jhep.2020.04.015，国信证券经济研究所整理 疾病负担：未经治疗CHB患者发展为肝硬化/HCC概率较高 慢性HBV感染的发病机制复杂，HBV不直接破坏肝细胞，病毒引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要机制，而炎症坏死持续存在或反复出现是慢性HBV感染者进展为肝硬化甚至HCC的重要因素。 据统计，未经抗病毒治疗CHB患者的肝硬化年发生率为2%~10%，代偿期肝硬化进展为失代偿期的年发生率为3%~5%，失代偿期肝硬化的5年生存率为14%~35%；肝硬化患者HCC年发生率为3%~6%（非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0.2%~1.0%）。2022年我国原发性肝癌发病人数达到36.8万人，其中86%感染了乙肝病毒，6.7%为乙肝/丙肝病毒合并感染。 根据PolarisObservatoryCollaborators数据，2022年中国仅有~1900万（24%）的乙肝患者得到确诊，而符合治疗条件的有~3300万人，但其中仅有~500万人（占符合治疗条件人数的15%）接受了抗病毒治疗。2023年11月，国家卫生健康委医院管理研究所面向全国启动“乙肝临床治愈门诊规范化建设与能力提升项目”，该项目旨在更好地推动全国各级医疗卫生机构开展设立的“乙肝临床治愈门诊”规范化建设与管理。 表：慢性HBV感染自然史分期 项目 HBeAg阳性慢性HBV感染 （免疫耐受期、慢性HBV携带状态） HBeAg阳性CHB （免疫清除期、免疫活动期） HBeAg阴性慢性HBV感染（非活动期、免疫控制期、非活动性HBsAg携带状态） HBeAg阴性CHB（再活动期） HBsAg（IU/mL） >1x104 + <1x103 + HBeAg + + - - HBVDNA（IU/mL） >2x107 + - + ALT <ULN 持续或反复升高 <ULN 持续或反复升高 肝脏病理学 无明显炎症坏死和纤维化 有明显炎症坏死和/或纤维化 无或仅有轻度炎症，可有不同程度的纤维化 有明显炎症坏死和/或纤维化 资料来源：《慢性乙型肝炎防治指南（2022版）》，国信证券经济研究所整理 治疗目标：实现临床治愈 现阶段CHB的治疗目标是最大限度的长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间。对部分适合条件的患者，应追求临床治愈（功能性治愈）。 •完全治愈（病毒学治愈）：血清HBsAg检测不到，肝内和血清HBVDNA清除（包括肝内cccDNA和整合HBVDNA），血清抗-HBc持续阳性，伴或不伴抗-HBs出现； •临床治愈（功能性/免疫学治愈）：血清HBsAg消失，且在停止治疗后24周时使用常规检测方法检测不到HBsAg（检测下限0.05IU/mL）且HBVDNA低于LLOQ（lowerlimitofquantification，最低可定量浓度），HBeAg阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换（指HBsAg转阴且抗-HBs转阳），残留cccDNA可持续存在，肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。 图：HBV感染患者治疗目标 cccDNAHBsAgloss 完全治愈：血清HBsAg检测不到，肝内和血清HBVDNA清除（包括肝内cccDNA和整合HBVDNA），血清抗-HBc持续阳性，伴或不伴抗-HBs出现 功能性治愈：血清HBsAg和HBVDNA持续检测不到，HBeAg转阴，伴或不伴HBsAg血清学转换，残留cccDNA可持续存 在，肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降 HBeAglossinHBeAg+ 血清学应答：血清中的HBeAg已转阴或发生了血清学意义上的转换（e抗原转阴+e抗体转阳），HBeAg是HBV内衣 壳蛋白的分泌型，主要存在于HBV感染者的外周血中，阳性代表病毒复制活跃，传染性强 HBVDNAsuppression ALTnormalization 病毒学应答：HBVDNA是反映体内病毒数量和复制状况的主要指标，检测结果阴性或低于检测下限，说明乙 肝病毒复制得到抑制，可能处于“冬眠”状态，但不代表肝脏没有损伤 生物化学应答：血生化指标如ALT（谷丙转氨酶）或AST（谷草转氨酶）已恢复正常或已得到改善， ALT是反应肝脏炎症最直接的指标，一般认为ALT≥ULN是抗病毒治疗的适应证 资料来源：LancetGastroenterolHepatol，doi：10.1016/s2468-1253(19