创新药盘点系列报告（18）：乙肝功能性治愈前景广阔，创新组合疗法曙光初现

证券研究报告2024年06月16日 创新药盘点系列报告（18） 乙肝功能性治愈前景广阔，创新组合疗法曙光初现 行业研究行业专题医药生物 投资评级：优于大市（维持评级） 证券分析师：张佳博 证券分析师：陈益凌 证券分析师：马千里 02160375487 02160933167 01088005445 zhangjiaboguosencomcn chenyilingguosencomcn maqianliguosencomcn S0980523050001 S0980519010002 S0980521070001 摘要 国内慢乙肝疾病负担沉重，存量患者数量巨大。我国是全球乙型肝炎负担最大的国家，根据PolarisObservatoryCollaborators数据，2022年我国一般人群乙肝表面抗原（HBsAg）流行率为56，乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染者达到7974万人，其中慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）患者3000万人。未经治疗CHB患者发展为肝硬化肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）概率较高，据统计2022年中国仅有500万人（占符合治疗条件人数的15）接受了抗病毒治疗。现阶段CHB的治疗目标是最大限度的长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间。 短期：NAs经治“优势人群”可通过PEGIFN治疗获益。NAs单药可强效抑制HBV复制，但无法直接抑制cccDNA的转录活性，因此无法有效抑制病毒蛋白如HBsAg的表达，NAs治疗难以获得持久的免疫学控制，停药后复发率高，患者需要长期终身用药。对于NAs经治1年，HBeAg阴性且HBsAg1500IUmL的CHB患者（优势人群），PEGIFN单药或联用NAs治疗48周可实现较高比例的功能性治愈。国内PEGIFN市场竞争格局良好，短期内派格宾为国内市场唯一长效干扰素产品，凯因科技派益生乙肝适应症处于Ph3临床阶段，NDA申请提交准备中。假设国内慢乙肝抗病毒药物用药人群中PEGIFN产品远期累计渗透率达到25，则峰值销售有望达到60亿元。 长期：以小核酸药物为基石，多药物联用冲击功能性治愈。对于HBsAg高基线人群，PEGIFN单药或联用NAs难以实现治愈，小核酸序贯联用PEGIFN是目前效果最好的组合疗法，48周治疗可实现1520临床治愈；并且，小核酸、PEGIFN、HBsAg抗体、治疗性疫苗等组合疗法48周治疗临床研究正在进行中，预计2024H22025H1数据陆续读出，多药物联用策略有望冲击慢乙肝功能性治愈。 投资建议：慢乙肝功能性治愈市场空间广阔，随着乙肝临床治愈门诊建设及相关循证医学证据积累，行业有望加速发展，PEGIFN是乙肝功能性治愈药物组合的重要组成，建议关注特宝生物（核心品种派格宾是目前国内市场唯一长效干扰素产品）、凯因科技（长效干扰素乙肝适应症处于Ph3临床，NDA申请提交准备中；布局HBsAg抗体、siRNA等管线）等。 风险提示：市场竞争加剧的风险、产品临床失败或有效性低于预期的风险、产品商业化不达预期的风险、技术升级迭代风险。 目录 01 国内慢乙肝疾病负担沉重，存量患者数量巨大 02 短期：NAs经治“优势人群”可通过PEGIFN治疗获益 03 长期：以小核酸药物为基石，多药物联用冲击功能性治愈 04 投资建议及风险提示 流行病学：中国是全球乙型肝炎负担最大的国家 根据WHO数据，2019年全球约有316亿慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）感染者，82万人死于乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染所致肝硬化、肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）或肝衰竭等相关疾病。我国是全球乙型肝炎负担最大的国家，根据PolarisObservatoryCollaborators数据，2022年我国一般人群HBsAg流行率为56，HBV感染者达到7974万人，其中CHB患者3000万人；根据《中国卫生健康统计年鉴》，近年我国乙肝新发患者数达到90100万例年，发病率达到7080例10万人。 乙肝疫苗普及，儿童及青少年发病率低。我国于1992年在全国范围内推广乙肝疫苗接种工作，2002年正式将乙肝疫苗纳入全国儿童计划免疫，并大规模普及；2014年，中国疾控中心对全国129岁人群乙肝血清流行病学调查显示，14岁、514岁及1529岁人群HBsAg流行率分别为032094438，较1992年水平分别下降967912551。 图：20102021年中国乙肝及丙肝新发患者数（单位：万例）图：20102021年中国乙肝及丙肝发病率（单位：例10万人） 120 100 80 乙肝新发（万例）丙肝新发（万例） 乙肝发病率（例10万）丙肝发病率（例10万） 1061 10931087 963 100210001002 936934 942 976 903 795 815 807 711 691 726 686 687 720718 693 643 90 80 70 60 50 60 40 4030 20 0 201020112012201320142015201620172018201920202021 20 10 0 201020112012201320142015201620172018201920202021 资料来源：《中国卫生健康统计年鉴》，国信证券经济研究所整理资料来源：《中国卫生健康统计年鉴》，国信证券经济研究所整理 病原学：HBV生命周期复杂，在研乙肝药物百花齐放 HBV属嗜肝DNA病毒科，基因组长约32kb，为部分双链环状DNA，编码HBsAg、HBcAg（乙肝核心抗原）、HBeAg（乙肝E抗原）、病毒聚合酶和HBx蛋白。 HBV通过肝细胞膜上的钠离子牛磺胆酸协同转运蛋白（sodiumtaurocholatecotransportingpolypeptide，NTCP）作为受体进入肝细胞。在细胞核内以负链DNA为模板形成cccDNA（共价闭合环状DNA），以cccDNA为模板转录而成的前基因组RNA （pregenomeRNA，pgRNA）可释放入外周血，血清HBVRNA被认为与肝细胞内cccDNA转录活性相关。HBV可整合至宿主肝细胞基因组中（intDNA），HBV整合被认为与HBsAg持续表达和HCC发生等密切相关。 目前已上市及在研乙肝药物开发策略主要包括： 靶向HBV生命周期：核苷类似物（抑制HBV复制）、进入抑制剂 （竞争性结合NTCP，阻止HBV进入细胞，从而防止肝细胞感染）、siRNAASO、衣壳抑制剂（诱导形成异常空核衣壳）、HBsAg抑制剂（降低血清HBsAg水平）； 靶向宿主免疫系统：长效干扰素、CPI、TLR激动剂、治疗性疫苗。 图：乙肝病毒生命周期及对应治疗药物 资料来源：JHepatol，doi：101016jjhep202004015，国信证券经济研究所整理 疾病负担：未经治疗CHB患者发展为肝硬化HCC概率较高 慢性HBV感染的发病机制复杂，HBV不直接破坏肝细胞，病毒引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要机制，而炎症坏死持续存在或反复出现是慢性HBV感染者进展为肝硬化甚至HCC的重要因素。 据统计，未经抗病毒治疗CHB患者的肝硬化年发生率为210，代偿期肝硬化进展为失代偿期的年发生率为35，失代偿期肝硬化的5年生存率为1435；肝硬化患者HCC年发生率为36（非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0210）。2022年我国原发性肝癌发病人数达到368万人，其中86感染了乙肝病毒，67为乙肝丙肝病毒合并感染。 根据PolarisObservatoryCollaborators数据，2022年中国仅有1900万（24）的乙肝患者得到确诊，而符合治疗条件的有3300万人，但其中仅有500万人（占符合治疗条件人数的15）接受了抗病毒治疗。2023年11月，国家卫生健康委医院管理研究所面向全国启动“乙肝临床治愈门诊规范化建设与能力提升项目”，该项目旨在更好地推动全国各级医疗卫生机构开展设立的“乙肝临床治愈门诊”规范化建设与管理。 表：慢性HBV感染自然史分期 项目 HBeAg阳性慢性HBV感染 （免疫耐受期、慢性HBV携带状态） HBeAg阳性CHB （免疫清除期、免疫活动期） HBeAg阴性慢性HBV感染（非活动期、免疫控制期、非活动性HBsAg携带状态） HBeAg阴性CHB（再活动期） HBsAg（IUmL） 1x104 1x103 HBeAg HBVDNA（IUmL） 2x107 ALT ULN 持续或反复升高 ULN 持续或反复升高 肝脏病理学 无明显炎症坏死和纤维化 有明显炎症坏死和或纤维化 无或仅有轻度炎症，可有不同程度的纤维化 有明显炎症坏死和或纤维化 资料来源：《慢性乙型肝炎防治指南（2022版）》，国信证券经济研究所整理 治疗目标：实现临床治愈 现阶段CHB的治疗目标是最大限度的长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间。对部分适合条件的患者，应追求临床治愈（功能性治愈）。 完全治愈（病毒学治愈）：血清HBsAg检测不到，肝内和血清HBVDNA清除（包括肝内cccDNA和整合HBVDNA），血清抗HBc持续阳性，伴或不伴抗HBs出现； 临床治愈（功能性免疫学治愈）：血清HBsAg消失，且在停止治疗后24周时使用常规检测方法检测不到HBsAg（检测下限005IUmL）且HBVDNA低于LLOQ（lowerlimitofquantification，最低可定量浓度），HBeAg阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换（指HBsAg转阴且抗HBs转阳），残留cccDNA可持续存在，肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。 图：HBV感染患者治疗目标 cccDNAHBsAgloss 完全治愈：血清HBsAg检测不到，肝内和血清HBVDNA清除（包括肝内cccDNA和整合HBVDNA），血清抗HBc持续阳性，伴或不伴抗HBs出现 功能性治愈：血清HBsAg和HBVDNA持续检测不到，HBeAg转阴，伴或不伴HBsAg血清学转换，残留cccDNA可持续存 在，肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降 HBeAglossinHBeAg 血清学应答：血清中的HBeAg已转阴或发生了血清学意义上的转换（e抗原转阴e抗体转阳），HBeAg是HBV内衣 壳蛋白的分泌型，主要存在于HBV感染者的外周血中，阳性代表病毒复制活跃，传染性强 HBVDNAsuppression ALTnormalization 病毒学应答：HBVDNA是反映体内病毒数量和复制状况的主要指标，检测结果阴性或低于检测下限，说明乙 肝病毒复制得到抑制，可能处于“冬眠”状态，但不代表肝脏没有损伤 生物化学应答：血生化指标如ALT（谷丙转氨酶）或AST（谷草转氨酶）已恢复正常或已得到改善， ALT是反应肝脏炎症最直接的指标，一般认为ALTULN是抗病毒治疗的适应证 资料来源：LancetGastroenterolHepatol，doi：101016s2468125319301906，国信证券经济研究所整理、绘制 不同乙肝人群的临床治愈现状 表：国内针对不同乙肝人群临床治愈探索项目 人群项目简称入组人群阶段性成果 201804202306阶段性数据分析，共纳入mIIT人群16万例（HBsAg基线378IUmL）、pp人群 NAs截至2023年6月，共纳入超过3万例患者，纳入标准为NAs12万例。48周mIIT人群HBsAg清除率2