生物制品行业深度报告：自免类疾病：大单品频出，国内产品将步入收获期

自免类疾病存在较多未满足需求，重点关注患者基数较大、进度靠前的管线中国自免类疾病患者数量持续增加，且国内目前已上市的靶向药物较少，生物制剂渗透率较低，拥有较多未满足的需求。从需求端看，国内患者对自免疾病的认知以及支付能力逐渐提升，重点关注患者基数大且有效治疗药物较少的适应症领域，包括银屑病、类风湿性关节炎、强制性脊柱炎等。从供给端看，TNF-α靶点已有多款大单品获批上市，目前竞争格局稳定，后上市药品预计将很难切入现有市场；建议关注已获海外验证但国内上市药品数量仍较少的靶点，如IL-17A、IL-12/IL-23、IL-23A、JAK等，在研管线进度靠前的企业将拥有更大的发展机会。 大基数+多诱因+多病种+难根治，自免类疾病未满足的临床需求亟待解决 自免类疾病拥有基数大、多诱因、多病种且难根治的疾病特征，为临床治疗带来了诸多挑战。银屑病、类风湿性关节炎、强制性脊柱炎与系统性红斑狼疮发病率高、病情凶险且容易反复发作，是影响最为广泛的几大自免类疾病，针对这些适应症领域布局的药品将拥有更大的成长潜力。 自免药物领域大单品频出，国内多款产品已申报NDA 国内外自免类药物市场快速扩容，中国生物制剂渗透率远低于海外，预计将有较大的提升空间。靶向自免药物研发持续高景气态势，多款重磅单品陆续上市； TNF-α靶向药物销售额稳居前列，竞争格局稳定；白介素与JAK已成为新一代自免药品布局的热门靶点，成长性更强。国内多家药企持续布局自免药物领域，IL-17A、IL12/IL-23、JAK1靶点进度靠前。恒瑞医药的艾玛昔替尼（JAK1）与夫那奇珠单抗（IL-17A）、智翔金泰的赛立奇单抗（IL-17A）、康方生物的依若奇单抗（IL-12/IL-23）已于2023年陆续申报NDA，三生国健与荃信生物的IL-17A靶向药物管线也均进入III期临床，未来上市后有望持续受益。 受益标的 恒瑞医药（在研自免管线覆盖多个靶点，2款新药申报NDA）；三生国健（多款产品已获批上市，IL-17A靶点新药进入III期临床）；智翔金泰（赛立奇单抗有望成为首个上市的国产IL-17A单抗）；康方生物（对标乌司奴单抗，国产首个IL-12/IL-23单抗申报NDA）；荃信生物（已布局多个自免管线，IL-17A新药管线进入III期临床）；荣昌生物（全球首个针对SLE适应症的双靶点生物制剂获批上市）；丽珠集团（针对PS与AS的单品IL-17A/F单抗已进入III期临床）； 君实生物（IL-17A单抗JS005已进入III期临床）；泽璟生物（泛JAK抑制剂杰克替尼针对AS适应症已进入III期临床，国内企业中进度靠前）。 风险提示：创新药研发热度下滑、研发进度不及预期、研发失败风险、药物潜在安全性风险等。 1、自免类疾病：多病种+大基数，未满足临床需求亟待解决 1.1、自免类疾病发生机制复杂，为临床治疗带来诸多挑战 自身免疫类疾病是由于机体免疫系统对其自身组织和器官发生了免疫应答并造成组织损伤和功能障碍的一类疾病。在遗传因素以及环境因素的影响下，人体免疫系统被错误地激活，正常的生理性自身免疫转变成了病理性自身免疫，已活化的T细胞与B细胞识别自身抗原后进行攻击，对自身组织细胞造成不可逆的损伤与破坏。 图1：自免疾病的发生受遗传因素与环境因素的影响 从流行病学角度看，目前全球自免疾病患者人群比例达3%-5%，女性的发病率整体高于男性（尤其是系统性红斑狼疮、干燥综合征等自免类疾病），欧美等发达国家新患发生率整体高于亚洲、中东的发展中国家。自身免疫性疾病可以发生在任何年龄，但不同的疾病有其特有的发病年龄。自免疾病的发生具有明显的遗传特性，所有患者一级亲属的患病率也有所增加，在同卵双胞胎中甚至有更高的比例。 表1：自免疾病女性的发病率整体高于男性，且具有明显的遗传特性 自免类疾病发生机制较复杂，主要包括遗传与环境两大因素。大多数自身免疫性疾病为多基因致病，一系列基因影响抗原呈递、趋化性或B细胞和T细胞信号传导等过程，导致这类人群更容易患上自身免疫类疾病。基因突变可以造成患者免疫失调的倾向，但环境因素是诱导发病的重要环节；外来抗原会造成错误的免疫激活，如部分微生物或外源性物质与人细胞或细胞外成分拥有相同或类似的抗原表位（分子模拟），或者人体的抗原递呈细胞（APC）将自身抗原隐蔽表位提呈给机体自身反应性淋巴细胞克隆（表位扩展），诱发自身免疫类疾病。复杂的发生机制为自免疾病的治疗带来了诸多挑战。 图2：基因突变可以造成患者免疫失调的倾向 1.2、自免类疾病种类繁多，患者基数相对较大 目前已发现的自免类疾病共有100余种，根据是否有器官选择性分为两大类：（1）系统性自免类疾病：没有特定的细胞靶向类型，以全身多器官或多组织受累为主要特点，包括类风湿性关节炎（RA）、幼年特发性关节炎（JIA）与系统性红斑狼疮（SLE）等；（2）器官特异性自免类疾病：只有一个组织或器官受累，包括银屑病（PS）、炎症性肠炎（IBD）、IgA肾病、多发性硬化（MS）、重症肌无力（MG）、I型糖尿病等。 表2：根据是否有器官选择性，自免类疾病分为系统性和器官特异性两大类 图4：自身免疫系统错误攻击人体不同的组织部位，诱发不同种类的自免类疾病 全球与中国自免类患者基数较大，PS、RA、AS、SLE等几类自免疾病影响最为广泛。银屑病、类风湿性关节炎、强制性脊柱炎与系统性红斑狼疮发病率高、病情凶险且容易反复发作，是影响最为广泛的几大自免类疾病。根据Frost & Sullivan数据，预计2023年这4类自免疾病预计患者基数最大，全球患者人数分别达1.37/0.41/0.33/0.08亿人，中国患者人数分别为669/608/395/100万人。针对患者基数较大的适应症领域布局的药品预计将有更大的成长潜力。 图5：预计2023年PS、RA、AS、SLE等几类自免疾病患者基数相对较大（百万人） 2、自免类药物：大单品频出，白介素与JAK成为新一代靶点 传统抗炎类药物治标不治本，靶向类药物逐渐成为更优选择。自免类疾病的传统治疗用药主要是一些抗炎类药物，包括抗风湿类药物（DMARDs）、非甾体抗炎药（NSAIDs）、皮质类固醇等，虽然抗炎效果好但治标不治本，停药后容易复发。近些年来，靶向类药物逐渐成为了治疗自免类疾病的更优选择。其中，生物靶向药物主要包括靶向TNF-α抗体以及靶向白介素抗体，通过结合炎症通路中的相关免疫因子或相关受体降低炎症反应和免疫细胞的活性；小分子靶向药物主要包括JAK抑制剂与TYK2抑制剂，在重症以及耐药患者中具有更好的临床疗效。 表3：传统抗炎类药物治标不治本，靶向类药物逐渐成为更优选择 2.1、国内自免类药物市场快速扩容，生物制剂渗透率将不断提升 中国自免类疾病药物市场远小于全球，预计将迎来高速发展期。根据Frost &Sullivan数据，预计2030年全球/中国自免类疾病药物将分别达到1767/199亿美元，2022-2030 CAGR达3.7%/27.2%；现阶段中国自免类疾病药品市场规模远小于全球，随着国内患者对自免类疾病的重视程度与支付能力逐渐提升，以及国产靶向类药物陆续获批上市，中国自免类疾病药品市场预计将迎来高速发展期。按适应症领域看，国内各自免类适应症药品规模前三分别为类风湿性关节炎、强直性脊柱炎与银屑病，2023年市场规模预计分别为31/21/19亿美元。 图6：全球自免类疾病药物市场预计稳健增长（亿美元）图7：中国自免类疾病药物市场预计快速增长（亿美元） 图8：预计2023年RA、AS与PS的市场规模国内前三（亿美元） 生物试剂将成为治疗自免类疾病的主流，中国现阶段渗透率仍较低。凭借疗效好、安全性高、重症及耐药患者起效明显等诸多优势，生物试剂逐渐成为自免类疾病的主流治疗方式。根据Frost & Sullivan数据，2022年全球/中国生物试剂的渗透率分别为72.8%/41.9%，预计2030年将提升至82.1%/69.3%；现阶段全球生物试剂渗透率已处于较高水平，中国渗透率仍较低，拥有较大的提升空间。由于国内生物靶向药的上市时间不同，各适应症生物试剂的渗透率提升节奏也略有差异，预计2023年银屑病（46.9%）、系统性红斑狼疮（37.5%）与狼疮性肾炎（34.4%）生物制剂渗透率相对较高。 图9：2018年后生物试剂的市场渗透率预计逐年提升 图10：国内各自免适应症生物试剂渗透率提升节奏不同 2.2、TNF-α、白介素、JAK的异常表达是自免类疾病发生的重要因素 肿瘤坏死因子α（TNF-α）是一种对多种细胞类型具有多效性的细胞因子，已被确定为炎症反应的主要调节因子。在结构上，TNF-α是一种由157个氨基酸组成的同型三聚体蛋白，主要由活化的巨噬细胞、T淋巴细胞和自然杀伤细胞产生。TN F- α主要与两类受体结合，其一是在人体所有组织中表达的TNFR1，激活后会触发NF-κB通路与MAPKs通路，诱导炎症以及细胞增殖相关基因的表达；其二是在免疫细胞中表达的TNFR2，主要与组织再生、细胞增殖和细胞存活等相关。TNF-α是Th1信号通路关键的细胞因子，也参与Th17信号通路的传导，其异常表达是一些炎症和自身免疫性疾病的发病的重要因素。目前已有多款靶向TNF-α的药物获批上市，用于治疗自免类疾病。 图11：TNF-α主要与两类受体结合，开启下游通路传导 图12：TNF-α异常表达是自免类疾病发病的重要因素 白细胞介素-6 (IL-6)是一种由184个氨基酸组成的糖肽，于1986年被确定为一种B细胞刺激因子，可促进效应B细胞向产生抗体的细胞分化。单核细胞和巨噬细胞是IL-6的主要产生细胞，T细胞、B细胞等经刺激也可以产生IL-6。作为多种造血细胞的生长因子，IL-6的失调会启动并持续造成组织损伤；急性期反应主要由IL-6诱导发生，IL-6水平升高也是发生细胞因子风暴的标志之一。IL-6主要通过三种不同的信号转导方式发挥其作用：（1）经典信号通路：仅限于几种细胞类型，主要通过IL-6结合IL-6R，并与gp130形成复合物；（2）反式信号通路：在所有表达gp130的细胞中，IL-6都可以驱动反式信号传导，推动促炎反应的发展；（3）反式提呈：IL-6结合树突状细胞上IL-6R后被提呈给在表面表达gp130的T细胞，启动T细胞内部的传导过程。现阶段已有多款与IL-6或IL-6R结合的抗体获批上市，用于治疗多种自免类疾病。 图13：IL-6主要通过三种不同的信号转导方式发挥其作用 白细胞介素-12（IL-12）与白细胞介素-23（IL-23）由活化的树突状细胞与巨噬细胞分泌，是具前炎症反应活性的细胞因子。其中IL-12可以刺激原始T细胞分化为Th1细胞，开启Th1型炎症反应，分泌IFN-γ与TNF等促炎因子；IL-23能够促进Th17细胞的存活和扩增，产生IL-17A、IL-17F、IL-22等促炎因子，引发特定部位的炎症反应。IL-12与IL-23共享p40亚基，乌司奴单抗是全球首个获批上市的靶向p40亚基全人源单抗，可同时阻断由IL-12与IL-23介导的Th1与Th17炎症通路，具有良好的临床疗效。 图14：IL-12与IL-23共享p40亚基 图15：IL-12与IL-23可分别介导Th1与Th17炎症通路 白细胞介素-17（IL-17）分子是由Th17细胞产生的促炎细胞因子，主要成员包括IL-17A和IL-17F等6种。当IL-17与受体结合后，可以激活下游的ACT1、NF-κB相关通路，并诱导TNF受体相关因子6（TRAF6）激活，进而导致编码IL-6和IL-8基因转录增加；该信号通路与TNF通路一般会产生协同作用。IL-17介导的IL-6和IL-8从间质细胞释放，导致急性期反应(由IL-6引起)以及中性粒细胞在血液和组织中的积累(由IL-8引起)，引发一系列炎症反应；同时，IL-17也会对软骨细胞和成骨细胞基质生成产生抑制作用，导致关节损伤和组织修复缺陷。 图16：IL-17可以激活下游的ACT1、N