生物制品行业深度报告：GLP1药物重磅单品频出，多肽产业链蓬勃发展

GLP-1药物重磅单品频出，多肽产业链进入快速发展期 近年来GLP-1药物发展方兴未艾，以司美格鲁肽、替尔泊肽为代表的重磅单品频出，重点布局2型糖尿病、肥胖等患者基数较大的慢性病领域，全球年销售额快速攀升，也吸引更多企业布局GLP-1药物管线。目前已上市的GLP-1产品均为多肽类药物，随着下游市场的快速放量，药企对多肽产能以及上游原材料的需求大幅提升，国内多肽产业链相关的头部企业有望凭借自身较强的开发能力以及高性能产品获得更多订单，将进入快速发展期。 GLP-1大单品快速迭代，推动下游多肽药物市场规模持续扩增 GLP-1受体广泛分布于全身多个器官或组织；除了糖尿病、肥胖等代谢疾病外，GLP-1药物也覆盖心血管、NASH等多个疾病领域，发展潜力较大。GLP-1药物快速迭代，以利拉鲁肽、司美格鲁肽、替尔泊肽等为代表的重磅单品陆续上市，用药频率逐渐从日制剂向周制剂发展，临床疗效也不断实现超越，全球年销售额快速攀升。目前已上市的GLP-1产品均为多肽类药物，GLP-1药物的快速发展催化了多肽药物行业的研发热情，推动下游多肽药物市场快速扩容。 特殊结构改造催生长效多肽药物，化学合成法优势凸显 为了延长内源性GLP-1的半衰期，已上市的长效GLP-1产品（包括司美格鲁肽、利拉鲁肽、替尔泊肽等）通过引入脂肪酸侧链、非天然氨基酸等方式对肽链主体进行修饰改造，以增强自身的稳定性。相较于生物合成法，化学合成法适用于中短肽的合成，具有可修饰性强、灵活度高等优势，更适合于天然肽类似物的结构改造与修饰，逐渐成为多肽合成的主流方法。固相合成是化学合成法中最常用的方式，合成过程涉及到的主要原材料包括树脂、保护氨基酸、多肽合成试剂、色谱填料等，随着行业下游的快速放量，对高品质原材料的需求预计将大幅提升。 推荐及受益标的 推荐标的：药明康德（行稳致远的CRDMO龙头，新分子种类业务快速发展）； 九洲药业（CDMO业务快速发展，前瞻性布局多肽产能）、昊帆生物（多肽合成试剂行业龙头，自有产能落地赋能长期发展）。 受益标的：凯莱英（国内CDMO业务领军企业，多肽产能建设持续推进）；蓝晓科技（全球多肽合成固相载体主要供应商，产品品系丰富）；纳微科技（国产高性能色谱填料领军企业，多肽后期项目快速增加）；诺泰生物（多肽业务持续发展，CDMO大订单保障未来业绩高增长）；圣诺生物（深耕多肽药物研发生产，多肽CDMO业务快速成长）；昂博制药（全球领先的CDMO企业，中美双地布局多肽产能）。 风险提示：多肽药物研发热度下滑、销售额不及预期、研发失败风险、GLP-1药物潜在安全性风险等。 1、GLP-1重磅单品频出，催化多肽药物市场关注度持续提升 多肽药物历史发展悠久，近年来重磅单品频出。多肽是由多个氨基酸通过肽键连接而形成的一类化合物，分子量介于小分子与蛋白药物之间，具有稳定性好、特异性强、免疫原性低、安全性高等诸多优势。自1922年第一款多肽药物胰岛素问世以来，全球已有近百余种多肽药物获批上市，覆盖糖尿病、癌症、骨质疏松症、罕见病等各个疾病领域。随着新制备技术的不断发展，近年来有多款多肽药物获批上市，其中也不乏类似利拉鲁肽、司美格鲁肽等重磅品种，多肽药物领域的市场关注度正持续提升。 图1：多肽药物历史发展悠久，近几年有多款大单品获批上市 1.1、多肽药物市占率整体较低，非胰岛素肽类药物市场预计快速扩容 多肽药物兼具小分子与蛋白药物的优势，发展潜力较大。与抗体药物相比，多肽不仅具备抗体药物特异性强、疗效好等优点，而且空间结构更简单、稳定性更高、免疫原性更低；与小分子化药相比，多肽药物不仅具备小分子药物质量可控、结构易确证等优点，而且在生物活性、特异性以及解决复杂疾病方面更优。然而，多肽容易受到体内蛋白水解酶的降解，造成口服吸收差、代谢快、半衰期短等问题。目前，多个企业通过结构优化、pH调节、肠溶技术、SNEDDS技术及促吸收剂等方法对多肽药物进行改造，增加其稳定性并提高生物利用度。 表1：多肽药物兼具小分子与蛋白药物的优势 根据《Perspective》数据显示，2019年在1.2万亿美元的全球药物市场中，小分子药物及大分子蛋白药物占主流，多肽药物市占率约5%，有较大的提升空间；另一方面，多肽药物可以用于治疗多种疾病，包括糖尿病、癌症、骨质疏松症、多发性硬化症、HIV感染和慢性疼痛等，其中肿瘤、内分泌疾病、代谢类疾病占比较高，分别占比约17%。 图2：2019年全球药物市场中多肽药物市占率达5% 图3：多肽药物能够用于治疗多种疾病 全球多肽药物市场稳健扩容，非胰岛素多肽药物发展潜力更大。根据Frost &Sullivan的数据显示，全球多肽药物市场稳健扩容，预计从2020年的629亿美元提升至2026年的1049亿美元，2020-2026 CAGR达8.90%；其中，非胰岛素肽类药物市场规模快速增加，预计从2020年的357亿美元（占比57.65%）提升至2026年的697亿美元（占比66.44%），2020-2026 CAGR达11.80%，非胰岛素多肽药物市场拥有更大的发展潜力。 图4：全球多肽药物市场稳健扩容，非胰岛素多肽药物发展潜力更大（十亿美元） 1.2、GLP-1靶点催化多肽药物研发热情，慢性病领域成为布局重点 多肽药物覆盖的靶点与适应症领域较广泛，不同靶点适应症布局差异较大。 INSR、GLP-1R、GCGR、GIPR、AMYR等靶点主要与糖和脂肪的代谢相关，针对这些靶点的药物主要用于治疗糖尿病、减肥、心血管疾病等慢性疾病，目前已上市药物较多，在研产品临床进度较快。FSHR、GNRHR、SSTR等靶点主要与不孕症、肿瘤、骨质疏松等适应症相关，已有部分多肽药物获批上市；针对阿尔茨海默症、帕金森等神经退行性疾病的在研多肽药物整体还偏早期。 图5：多肽药物覆盖的靶点与适应症领域较广泛，不同靶点适应症布局差异较大 多肽上市新药布局的热门靶点有INSR、GLP-1R等，获批适应症主要是II型与I型糖尿病。截至2023年8月，全球共有82个多肽新药获批上市；其中胰岛素共有9个，其余布局较多的靶点分别有GLP-1R（7个）、FSHR（6个）、GNRHR（5个）等。从适应症领域看，2型糖尿病是布局最多的适应症领域（13个），其余热门适应症包括I型糖尿病（7个）、促排卵（7个）、肥胖（4个）、骨质疏松（4个）等。 在这些靶点与适应症领域，多肽药物已拥有多款产品上市，技术相对更加成熟，疗效与安全性也已得到了市场的验证。 图6：多肽上市新药布局的靶点有INSR、GLP-1R等 图7：目前多肽上市新药布局的适应症主要是糖尿病 多肽在研新药管线中，GLP-1R为目前最热门靶点，慢性病领域已成为重点发力方向。截至2023年8月，在研阶段的多肽新药项目共1324个。从靶点布局看，GLP-1R为目前最热门的靶点，共有111款多肽药物处于不同的研发阶段，其中I期及临床前项目占比达72.07%，体现行业对GLP-1R较高的研发热情；其余布局较多的靶点分别有INSR（37个）、GCGR（33个）、GIPR（32个）。从适应症领域看，现阶段在研多肽药物布局较多的适应症领域包括2型糖尿病（76个）、肥胖（47个）、实体瘤（36个）、1型糖尿病（26个）与非酒精性脂肪肝（12个），慢性病领域已成为目前在研多肽药物重点发力方向。 图8：多肽在研新药管线中GLP-1R成为最热门靶点 图9：慢性病领域已成为在研多肽药物重点发力方向 近5年来多肽药物每年获批上市数量整体增长稳健，绝大多数管线仍处于早期临床及临床前研发阶段。根据Insight数据库统计，全球及中国每年获批上市的多肽药物（包括新药、改良新药与类似药）数量分别从2018年的3/2个增加至2022年的10/7个，获批数量增长稳健。截至2023年8月，全球/中国共有168/80款多肽药物获批上市，615/164款处于临床研发阶段，绝大多数管线仍处于临床I期及临床前阶段（全球、中国分别占比约81.6%/62.7%），多肽药物领域仍有较大的发展空间。 图10：近5年来多肽药物每年获批上市数量整体增长稳健 图11：全球多肽新药研发项目大部分仍处于早期阶段 图12：国内进入后期临床的多肽新药管线相对更多 GLP-1药物年销售额遥遥领先，催化整个多肽药物行业快速发展。为了解释近年来多肽药物关注度持续提升的原因，我们梳理了2022年全球年销售额位居前列的多肽新药的基本信息，并按靶点类型、年销售额、最早上市时间进行归类。数据显示，相较于胰岛素以及其它靶点的多肽药物，以司美格鲁肽、度拉糖肽为代表的GLP-1多肽药物年销售额遥遥领先，且集中在2010年之后获批，每隔3-5年就有1-2个爆款诞生，是推动多肽药物市场扩容以及催化市场关注度不断提升的主要原因。 表2：GLP-1药物年销售额遥遥领先，催化整个多肽药物行业快速发展 图13：GLP-1多肽药物在2010年后集中获批 2、GLP-1大单品陆续上市，推动下游多肽药物市场快速扩容 2.1、GLP-1药物研发方兴未艾，已上市产品均为多肽类药物 GLP-1受体广泛分布于全身多个器官或组织，其激动剂可促进胰岛素分泌及延缓胃内容物排空。GLP-1是肠道内L细胞分泌的一种多肽类激素，其受体广泛分布于全身多个器官或组织，除胰腺外还包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等。GLP-1受体激动剂是治疗糖尿病与肥胖症的重要药物，可通过刺激胰腺β细胞的增殖和分化，抑制β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量；同时，它也能够抑制胰高血糖素的分泌，延缓胃内容物排空，抑制食欲，实现减重的效果。 图14：GLP-1受体广泛分布于全身多个器官或组织中 GLP-1药物聚焦代谢领域，同时也覆盖心血管、NASH等多种疾病。目前GLP-1药物已经被广泛用于治疗2型糖尿病和肥胖适应症，同时，在阿尔兹海默症、心血管疾病以及NASH等多种疾病领域也均有布局。其中，2型糖尿病、肥胖与心血管疾病已有适应症获批上市，其他适应症还处于临床研究阶段。 表3：GLP-1药物聚焦代谢领域，同时也覆盖心血管、NASH等多种疾病 海内外GLP-1药物市场快速扩容，长效GLP-1增速更快。在司美格鲁肽、替尔泊肽等大单品的催化下，全球GLP-1药物市场快速扩容。根据Frost & Sullivan数据统计，全球/中国GLP-1药物市场规模预计于2026年达到319亿美元/218亿元，2020-2026 CAGR达15.8%/54.5%，国内增速快于全球；其中，长效GLP-1多肽的市场规模预计于2026年达到289亿美元/159亿元，2020-2026 CAGR达21.9%/93.8%，长效GLP-1发展潜力更大。 图15：全球GLP-1药物稳健扩容（十亿美元） 图16：中国GLP-1药物有望快速扩容（十亿元） GLP-1多肽药物赛道火热，现阶段主要聚焦2型糖尿病。目前全球已上市的GLP-1产品均为多肽类药物，包括日注射制剂（艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽和贝那鲁肽等）与周注射制剂（艾塞那肽微球、阿必鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、替尔泊肽和聚乙二醇洛塞那肽等）。目前上述药物均已获批用于2型糖尿病的治疗，其中利拉鲁肽、司美格鲁肽已获批肥胖和降低心血管风险的适应症，进一步扩大覆盖的疾病范围。在研药物中，赛诺菲、诺和诺德、礼来以及国内的信达生物、常山生化、派格生物等布局的多款GLP-1多肽药物已进入III期临床，主要聚焦2型糖尿病的治疗。GLP-1R靶点药物发展方兴未艾，也推动了整个多肽药物市场的扩容。 表4：GLP-1多肽药物赛道火热，现阶段主要聚焦2型糖尿病 2.2、GLP-1药物快速迭代，重磅单品陆续上市争夺“药王”宝座 2.2.1、利拉鲁肽：全球首个长效GLP-1受体激动剂，国内多款生物类似物申报NDA 利拉鲁肽于2009年在欧盟上市，是全球第一款长效GLP-1受体激动剂。利拉鲁肽作为诺和诺德生产的第一代GLP-1药物，其氨基酸序列与内源性人GLP-1的同源性高达9