医药新需求大单品梳理之四：丁甘交联玻璃酸钠注射液

膝关节骨关节炎多发于中老年人群，疼痛管理是临床一大难题。膝关节骨关节炎(osteoarthritis,OA)是以关节软骨破坏为主要特点的难治性慢性退行性病变，最常见的临床症状及体征为关节疼痛和关节活动受限、压痛和关节畸形。OA多发生于中老年人群，中国45岁以上人群的膝关节症状性OA患病率为8.1%，患者约4800万。OA的治疗目的是缓解疼痛，阻止和延缓疾病的发展及保护关节功能，提高患者生活质量。传统药物治疗OA时虽能缓解症状，但是不能修复已经破坏的软骨、不能延缓病程的进展。而关节腔注射玻璃酸钠，可补充滑液黏弹性，起到生物力学作用、止痛作用、抗炎抗氧化作用和软骨保护作用，协力改善关节功能、缓解关节疼痛，并延缓疾病进展。 玻璃酸钠注射液被推荐用于OA治疗，丁甘交联玻璃酸钠注射液1针/疗程，国内尚无其他六个月注射1次的产品上市。20世纪70年代玻璃酸钠首次被应用于骨关节炎的治疗。目前国内主流玻璃酸钠注射液需要在一个疗程里进行3-5次注射，主要厂家包括赛诺菲、华熙生物、昊海生科、景峰医药等。 丁甘交联玻璃酸钠注射液为5.1类创新产品，兼具临床价值与药物经济学价值。丁甘交联玻璃酸钠注射液Hyruan ONE是LG公司的创新产品，于2013年10月首次在韩国获批，并于2023年4月在中国获批。 填补长效制剂空白：丁甘交联玻璃酸钠注射液为1针/疗程，弥补了临床上长效交联玻璃酸钠注射液的空白。该产品使用交联剂BDDE使玻璃酸钠分子量最大化，可持久缓解疼痛6个月以上；玻璃酸钠为微生物发酵生产，与从鸡冠中提取不同，不含藻类蛋白质，更为安全。 疗效安全性相当：中国临床试验显示，在治疗膝骨关节炎患者连续6个月的疗效期内，Hyruan ONE单次注射疗效相当于欣维可三次注射，并且具有相似的安全性。在非中国临床研究显示，在3针/疗程玻璃酸钠的对照研究中，非劣性成立；再次给药治疗的单臂研究显示，间隔26周再次使用Hyruan ONE仍然有效且不会增加安全性风险。 药物经济学价值凸显：与竞品相比，Hyruan ONE减少了给药次数，降低了感染风险，提高了患者依从性；节约大量医疗资源（医疗成本、医生重复给药的时间成本、可延缓关节置换时间等）。 Hyruan ONE改善患者顺应性，为潜在二十亿级别大单品，亿帆医药为国内独家代理。丁甘交联玻璃酸钠注射液适用于对非药物保守治疗及单纯止痛药物治疗疼痛缓解效果欠佳的OA患者。2017年12月，亿帆医药获得丁甘交联玻璃酸钠注射液在中国境内及澳大利亚的独家进口经销权。丁甘交联玻璃酸钠注射液于2020年8月完成国内III期临床试验研究，并于2023年4月正式在中国境内获准上市。目前，该产品正参与2023年国家医保谈判。 我们认为，凭借极高的患者顺应性与药物经济学价值（给药间隔：6个月vs 1周），该产品有望较快在中国市场实现普及，由于适用群体基数庞大，Hyruan ONE有望成为年销售额20亿级别的大单品。 风险提示：医药负向政策超预期，行业增速不及预期，销售额预测偏差风险。 重点标的 股票代码 膝关节骨关节炎多发于中老年人群，疼痛管理是临床一大难题 膝关节骨关节炎是老年人致残的首要疾病。膝关节骨关节炎(osteoarthritis,OA)是以关节软骨破坏为主要特点的难治性慢性退行性病变，以关节软骨退行性变和关节周围骨质增生为病理特征。最常见的临床症状及体征为关节疼痛和关节活动受限、压痛和关节畸形。 OA的病因尚不明确。疾病的发生发展与年龄、肥胖、炎症、创伤及遗传因素等有关。另外，膝关节OA不仅严重影响老年人群的生活质量，而且带来严重的社会问题和巨大的经济负担。 OA是中老年人群中最常见的关节疾病。OA多发生于中老年人群，患病率女性高于男性，且随着年龄的增加而增加。中国45岁以上人群的膝关节症状性OA患病率为8.1%，患者约4800万。 图表1：骨关节炎诊断与评估流程 OA疼痛属慢性疼痛，包括外周感受性疼痛和中枢敏化。外周水平的痛觉感受来源于关节组织、外周神经和神经根等，而中枢水平的痛觉感受来源于大脑和脊髓。外周感受性疼痛的主要机制为局部炎症介质的释放，现已证实多种炎症因子如白细胞介素-1等参与了OA的疼痛过程。中枢性疼痛主要机制为中枢敏化。 OA治疗的重要目的是缓解疼痛，传统药物治疗不能延缓病程进展。OA的治疗目的是缓解疼痛，阻止和延缓疾病的发展及保护关节功能，提高患者生活质量。传统药物治疗OA时虽能缓解症状，使关节功能有所恢复，但是不能修复已经破坏的软骨、不能延缓病程的进展。 口服NSAIDs类药物：可以缓解关节炎的疼痛、减缓病程，是临床上最常用的药物，但长期应用不良反应高发，包括肝、肾功能损害，消化道损伤、心血管风险，对血小板功能也有影响。骨关节炎患者中合并心脑血管疾病的总比例较高，这部分人群应慎用NSAIDs药物。 关节腔注射激素：具有抗炎作用，但其抑制软骨细胞的增殖与促进凋亡、影响软骨基质的新陈代谢、破坏软骨下骨的生物学环境，因此长期应用加剧关节损伤。《2016骨关节炎临床路径》建议：同一关节不应反复注射糖皮质激素，每年注射次数应小于3~4次。并且长期使用糖皮质激素还会增加关节感染的几率。 图表2：骨关节炎阶梯化治疗 玻璃酸钠治疗骨关节炎可平衡获益与风险。玻璃酸钠是关节滑液的重要组分，骨关节炎患者的滑液粘度、弹性降低，滑液的减震功能也在相应降低。而关节腔注射玻璃酸钠，可补充滑液黏弹性，起到生物力学作用、止痛作用、抗炎抗氧化作用和软骨保护作用，协力改善关节功能、缓解关节疼痛，并延缓疾病进展。 图表3：玻璃酸钠治疗OA的综合机制 丁甘交联玻璃酸钠注射液1针/疗程，临床价值、药物经济学价值高，有望得到普及 玻璃酸钠注射液被推荐用于OA治疗，丁甘交联玻璃酸钠注射液1针/疗程，国内尚无其他六个月注射1次的产品上市。玻璃酸钠是一种高分子直链多聚糖，由关节滑液中的B细胞及单核巨噬细胞分泌产生，广泛存在于人体结缔组织的基质中。鉴于其具有高度的黏弹性、高生物相容性和免疫原性等特点，关节腔内注射外源性玻璃酸钠，可使关节内玻璃酸钠浓度恢复正常，帮助关节减震和润滑的作用。20世纪70年代玻璃酸钠首次被应用于骨关节炎的治疗。近年来其已经获得美国、欧洲以及中国专业领域的认可。 2003-2020年，27条指南对关节内注射玻璃酸钠呈现出积极推荐的总体趋势，且趋向于将其用于膝关节OA，尤其是在保守治疗失败后使用。中国OA诊疗指南（2021年版）考虑到其可短期缓解疼痛、改善关节功能并减少镇痛药物用量，且安全性较高，推荐酌情使用玻璃酸钠，推荐等级为弱推荐。除Hyruan ONE外，目前国内上市的玻璃酸钠注射液需要在一个疗程里进行3-5次注射，尚无其他六个月注射1次的产品上市。未来随着丁甘交联玻璃酸钠注射液Hyruan ONE一个疗程单次注射的普及，玻璃酸钠注射液渗透率有望进一步提升。 图表4：2003-2020年IAHA注射液推荐趋势 丁甘交联玻璃酸钠注射液为5.1类创新产品，兼具临床价值与药物经济学价值。丁甘交联玻璃酸钠注射液Hyruan ONE是LG公司的创新产品，由亿帆医药引入国内。该产品于2013年10月首次在韩国获批，并于2023年4月在中国获批。 填补长效制剂空白：丁甘交联玻璃酸钠注射液为1针/疗程，相较于已上市玻璃酸钠注射液（5针/疗程）和交联玻璃酸钠注射液（3针/疗程），弥补了临床上长效交联玻璃酸钠注射液的空白。该产品使用交联剂BDDE，使玻璃酸钠分子量最大化，可持久缓解疼痛6个月以上。该产品中玻璃酸钠为微生物发酵生产，与从鸡冠中提取不同，其不含藻类蛋白质，更为安全。 疗效安全性相当：中国临床试验显示，在治疗膝骨关节炎患者连续6个月的疗效期内，Hyruan ONE单次注射疗效相当于赛诺菲欣维可三次注射，并且具有相似的安全性。在非中国临床研究显示，在以每周一次连续3次注射给药的玻璃酸钠为对照的研究中，非劣性成立；再次给药治疗的单臂研究显示，间隔26周再次使用Hyruan ONE仍然有效且不会增加安全性风险。 药物经济学价值凸显：与竞品相比，Hyruan ONE减少了给药次数，降低了感染风险，提高了患者依从性；节约大量医疗资源（医疗成本、医生重复给药的时间成本、可延缓关节置换时间等），社会经济成本优势显著。 其他玻璃酸钠注射液产品：根据米内网数据，2022年上半年玻璃酸钠注射液中国市场规模约7.55亿元，主要厂家有赛诺菲、华熙生物、昊海生科、景峰医药、山东博士伦福瑞达制药有限公司及日本生化学工业株式会社等。 赛诺菲的欣维可1997年起就在美国获准上市销售。凭借独特的2步交联结构，其分子量及粘弹性接近正常人关节滑液，可以有效补充并改善膝关节滑液粘弹性，更持久地达到疼痛缓解和功能改善，一个疗程仅需3针注射。 景峰医药为独家中选2020年西南五省联盟集采和中选2022年广东十一省联盟集采的玻璃酸钠注射液。 华熙生物为独家中选2021年八省二区省际联盟集采和中选2022年广东十一省联盟集采的玻璃酸钠注射液。 图表5：国内上市玻璃酸钠注射液对比 Hyruan ONE改善患者顺应性，为潜在二十亿级别大单品 亿帆医药拥有丁甘交联玻璃酸钠注射液独家经销权。丁甘交联玻璃酸钠注射液适用于对非药物保守治疗及单纯止痛药物治疗疼痛缓解效果欠佳的OA患者。2017年12月，亿帆医药与LG Chem,Ltd.签署产品授权协议，获得丁甘交联玻璃酸钠注射液在中国境内及澳大利亚的独家进口经销权。 丁甘交联玻璃酸钠注射液于2020年8月完成国内III期临床试验研究，并于2023年4月收到《药品注册证书》，正式在中国境内获准上市。目前，该产品正在参与2023年国家医保谈判。国内除了赛诺菲的欣维可，尚未有其他交联玻璃酸钠注射液产品获批上市。 我们认为，凭借较高的患者顺应性与药物经济学价值（给药间隔：6个月vs 1周），该产品有望较快在中国市场实现普及，由于适用群体基数庞大，Hyruan ONE有望成为年销售额20亿级别的大单品。 国内玻璃酸钠注射液治疗人数推测：根据米内网数据，2022年上半年玻璃酸钠注射液中国市场规模约7.55亿元。集采中选产品为5针/疗程，中标价格区间为44.5-67.67元/支，我们假定玻璃酸钠注射液均价为55元/支，由此算得2022全年玻璃酸钠注射液使用数量约0.27亿支。考虑短效玻璃酸钠注射液患者顺应性较差，反推全年玻璃酸钠注射液治疗人数约为549万人。 图表6：国内玻璃酸钠注射液治疗人数推测 预测假设（存量市场）： OA高发人口数量：根据中国统计年鉴（2022），我们预计国内OA高发人口（45岁及以上到74岁之间人群，75岁及以上人群预计治疗比例较小）数量在5.47亿左右。 玻璃酸钠注射液治疗人数：中国45岁以上人群膝关节症状性OA患病率为8.1%，由上文，存量玻璃酸钠注射液治疗人口约为549万，即OA患者中玻璃酸钠注射液治疗比例为12.4%。 产品价格：参考亿帆医药提交的2023年国家医保药品目录调整申报材料，丁甘交联玻璃酸钠注射液1960元/针，关节腔内注射费用149元。考虑临床使用价值，我们预计该产品较大可能被纳入新版医保目录，预期产品价格为1000元一针，一年两针，单人次年用药费用2000元。 渗透率：亿帆医药的经销推广能力和产品加入医保目录将加速国内Hyruan ONE渗透率的提升。分别从悲观、中性、乐观角度，我们假设未来每年渗透率提升12%、17%、22%。 预测假设（增量市场）： OA新增高发人口数量及玻璃酸钠注射液治疗人数：结合中国统计年鉴（2022）35-44年龄段人口数据，国内每年新增45岁以上人口2036万人左右，则年新增玻璃酸钠注射液治疗人数约为20万。 产品价格：参考亿帆医药提交的2023年国家医保药品目录调整申报材料，丁甘交联玻璃酸钠注射液1960元/针，关节腔内注射费用149元。考虑临床使用价值，我们预计该产品较大可能被纳入新版医保目录，预期产品价格为1000元一针，一年两针，单人次年用药费用2000元。 渗