华创医疗器械随笔系列1：阿尔兹海默症诊断专题：治疗手段突破催化诊断行业变革

证券研究报告 证券研究报告|医药生物|2023年11月9日 华创医疗器械随笔系列1 阿尔兹海默症诊断专题：治疗手段突破催化诊断行业变革 华创医药首席分析师郑辰华创医药高级分析师李婵娟 执业编号：S0360520110002邮箱：zhengchen@hcyjs.com执业编号：S0360520110004邮箱：lichanjuan@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01当前AD诊断流程使得患者确诊时间相对滞后 第一部分 02 03 AD治疗手段突破刺激诊断需求增长需求扩大后，诊断领域将迎来变革 ┃阿尔兹海默病属于神经退行性疾病，患者基数庞大 •阿尔兹海默病（Alzheimer`sDisease，AD）是发生于老年和老年前期以进行性认知功能障碍和行为损害为临床症状的中枢神经系统退行性病变，其病理特征主要体现为脑萎缩（脑回变窄、脑沟增宽、脑室变大），镜下可见神经炎性斑、神经原纤维缠结、脑内神经元减少、淀粉样血管变性等。目前阿尔兹海默症发病机理尚未完全阐明，主流假说观点认为，β-淀粉样蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）蛋白沉积（β淀粉样蛋白假说）、Tau神经原纤维缠结（Tau蛋白假说）是AD发病主要的主要机理。 •《WorldAlzheimerReport2023》指出全球痴呆患者约5500万人，2050年预计将达到1.39亿人。根据《TheChinaAlzheimerReport2022》的数据，目前中国60岁以上痴呆症患者约为1507万人，其中阿尔兹海默症（AD）患者约为983万人，血管性痴呆（VD）患者392万，其他痴呆132万患者，阿尔兹海默症是老年痴呆最主要形式。同时老龄化加剧使得AD成为突出的社会问题，根据苏州大学公共卫生学院的预测，2030年，我国AD患者人数将突破2000万人，2050年将突破3000万人。 大脑皮层 阿尔兹海默症患者大脑 Aβ沉积 海马体萎缩 Tau神经原纤维缠结 大脑皮层萎缩脑室扩大 正常大脑海马体 神经元 正常大脑与阿尔兹海默症患者大脑和神经元生理结构 2020年中国老年痴呆患者结构（万人） 其他,132, 9% 血管性痴呆,392, 26% 阿尔茨海默症,983, 65% 20% 18% 16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% 中国阿尔兹海默症患病率（分年龄段） 18.3% 10.7% 5.0% 2.9% 1.1% 1.9% 60-6465-6970-7475-7980-84≥85 数据来源：ZeinabBreijyehet.al《ComprehensiveReviewonAlzheimer`sDisease:Causesand Treatment》,RujingRenet.al《TheChinaAlzheimerReport2022》，任汝静等《中国阿尔兹海默症报告 ┃阿尔兹海默症发病周期跨度久，病变的发生早于症状出现 •阿尔兹海默症从病理改变到临床症状出现周期跨度较久。阿尔兹海默症根据认知功能可分为5个阶段：临床前期AD、轻度认知障碍（MildCognitiveImpairment，MCI）、轻度痴呆、中度痴呆、重度痴呆。在临床前期，患者认知功能正常，但病理实际已发生改变，最早可发生在临床症状出现的20年前。Aβ蛋白沉积与Tau蛋白病变都在症状出现前就已经发生，继而大脑结构出现变化，随着AD进展到临床阶段，大脑功能受到损害，最终导致患者出现严重的认知障碍、记忆丧失以及代谢紊乱等问题。 阿尔兹海默症进展阶段AD病理学和临床症状进展时间顺序 临床前期：无任何症状，但脑部可能已有病变 轻度认知障碍(MCI)：症状较轻，不影响日常活动 轻度痴呆中度痴呆重度痴呆 数据来源：AD协会-《2023Alzheimer`sdiseasefactsandfigures》，RonaldC.Petersenet.al《Howearlycan ┃诊断技术的进步使得AD诊断时点前移 •早期，AD的确诊必须要等到患者死后，进行尸体解剖得到病理学依据才能确定。之后Tau、Aβ两大类AD生物标志物陆续被发现，检测这两类生物标志物的技术手段也逐渐增加，包括ELISA（酶联免疫吸附实验）、化学发光、质谱法、Simoa（单分子免疫检测）、PET等技术。随着诊断技术发展和更多生物标志物的发现，AD的国际诊断标准也在发生改变，AD的诊断时点逐渐前移，使得AD患者在无症状早期实现诊断成为可能。 AD生物标志物发展时间线 绿框：技术发展； 黄框：病理生理学发展；紫框：临床发现； 红框：临床诊断标准和疾病分型的演变 数据来源：ThuyTrangNguyen-《RoleofBody-FluidBiomarkersinAlzheimer`sDisease ┃当前AD诊断流程以生物标志物为金标准 •随着阿尔兹海默症临床诊断标准的更新以及检测标志物的不断发现，目前已形成联合诊断模式对阿尔兹海默症进行早期筛查及检测： •1）首先，对于潜在患者首先进行临床认知、功能和行为评估，认知评估多以量表为主，结果取决于医师判断； •2）进一步可采用磁共振（MRI）、CT、FDG-PET等结构成像技术来排除认知障碍的其他原因，但由于不具备特异性，所以结构成像仍然不能作为临床上最终诊断AD的手段。 病历及家庭评估 查：Aβ-PET、 tau-PET 2、脑脊液(CSF)检查：Aβ、tau AD生物标志物检测 1、分子影像学检 初始评估、血常规、体格检查 认知、功能和行为评估 结构成像 1、MRI/CT 2、FDG-PET •3）当常规方式不能明确时，则需选择生物标志物检测，生物标志物是目前阿尔兹海默症检测的金标准，淀粉样Aβ蛋白和tau蛋白是诊断阿尔兹海默症最有效的两种生物标志物，主流检测手段分别是分子影像学检查（Aβ-PET、Tau-PET）和脑脊液检查（Aβ、tau）。AD诊断流程 ┃主流AD诊断技术——分子影像学检查 •分子影像学检查是指PET显像通过正电子核素标记的显像剂特异性结合AD生物标志物（Aβ、tau）来实现活体分子显像，提供可定量与可视化的生物信息。 •海外获批显像剂情况：1）Aβ-PET：最早的Aβ-PET显像剂是11C标记的匹兹堡B复合物，可附着于脑内Aβ，通过PET成像，显示脑内Aβ沉淀的水平和部位。当前临床主流使用的是三种18F标记的显像剂Amyvid、Vizamyl、NeuraCeq，在美国和欧盟均已获批。2）Tau-PET：2020年，FDA批准了第一款可与tau蛋白结合的显像剂Tauvid，该产品可以通过PET检测tau积聚及其在大脑中的分布。 •中国获批显像剂情况：1）Aβ-PET：国内的先通医药于2017年获得了Neuraceq的中国开发和销售授权，2023年9月，其欧韦宁氟[18F]贝他苯注射液率先获得NMPA批准，是国内首个获批用于AD诊断的Aβ-PET显像剂。此外，国内厂家原子高科的氟[18F]贝他嗪注射液也在2023年3月获得NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》，该产品也是一款Aβ-PET显像剂。2）Tau-PET：2020年，新旭医药的Tau-PET示踪剂18F-APN-1607的临床试验申请获得NMPA受理。2022年，东诚药业获得18F-APN-1607在国内的开发、生产和销售独家授权。先通医药也在Tau-PET领域布局了一款18F标记的高亲和力Tau-PET显像剂MK-6240（已取得临床批件）。 区域成像靶点显像剂 核素 厂家 获批情况 Amyvid 18F 礼来 FDA/CE AβVizamyl 18F GE医疗 FDA/CE NeuraCeq 18F 欧洲生命分子成像公司 FDA/CE TauTauvid 18F 礼来 FDA 欧韦宁 18F 先通医药（授权来自欧洲生命分子成像公司） NMPA 贝他嗪 18F 原子高科 尚未获批 APN-1607 18F 东诚药业（授权来自新旭医药） 尚未获批 MK-6240 先通医药 尚未获批 海外及国内AD诊断PET显像剂产品 海外 Aβ 国内 Tau 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载7 数据来源：LeonardoIaccarino-《DiagnosticBiomarkersofAmyloidandTauPathologyinAlzheimer’sDisease:AnOverviewofTestsforClinicalPracticeintheUnitedStatesandEurope》， 相关公司官网，相关公司公告，华创证券 ┃主流AD诊断技术——脑脊液检查 •脑脊液（CSF）检查能够直接反映脑组织的病理改变，与AD相关的核心生物标志物包括Aβ42、Aβ40、总tau蛋白（t-tau）和磷酸化的tau蛋白（p-tau）。其中Aβ42反映了皮层淀粉样蛋白沉积；t-tau蛋白反映了神经变性的密度；p-tau与神经元纤维缠结病理改变相关。这些核心CSF标志物有较高的诊断准确性，在MCI期的敏感度和特异性可达85-90%；不仅可作为AD痴呆期的诊断标志物，还可以用于预测MCI的转归。在AD早期，来自大脑的AD生物标志物就可以从脑脊液中检测到，并且脑脊液检测和Aβ-PET检测结果之间存在很强的一致性，所以脑脊液检测已经被广泛应用于AD的早期诊断中。 •国内AD脑脊液诊断产品尚无获批。目前在欧盟、美国已有多个AD脑脊液诊断产品获批，采用的检测指标包括了Aβ42、Aβ40、Aβ42/Aβ40、t-tau、p-tau181等，技术手段包括酶联免疫吸附实验（ELISA）、酶促化学发光（CLEIA）、电化学发光（ECLIA）等，主要生产厂家包括Fujirebio/罗氏、铂金埃尔默等。而我国NMPA尚无AD脑脊液诊断相关产品获批，处于空白状态。 海外AD脑脊液诊断获批情况 脑脊液检测产品 厂家 检测指标 检测技术 获批情况 INNOTEST®β-AMYLOID(1-42) Fujirebio CSFAβ42 ELISA CE INNOTEST®β-AMYLOID(1-40) Fujirebio CSFAβ40 ELISA CE INNOTEST®PHOSPHO-TAU(181P) Fujirebio CSFP-tau181 ELISA CE INNOTEST®hTAUAg Fujirebio CSFP-tau181 ELISA CE Lumipulse®Gβ-AmyloidRatio(1-42/1-40) Fujirebio CSFAβ42/Aβ40 CLEIA FDA Lumipulse®GpTau181 Fujirebio CSFP-tau181 CLEIA CE Lumipulse®GTotalTau Fujirebio CSFtotalTau CLEIA CE Lumipulse®GCSFAβ40andAβ42 Fujirebio CSFAβ40andAβ42 CLEIA CE Lumipulse®NfLCSFControls Fujirebio CSFneurofilamentlight CLEIA CE Elecsys®Aβ42 罗氏 CSFAβ42 ECLIA FDA/CE Elecsys®P-tau181 罗氏 CSFP-tau181 ECLIA FDA/CE EuroimmunCSFAβ42 珀金埃尔默 CSFAβ42 ELISA CE EuroimmunCSFAβ42/40ratio 珀金埃尔默 CSFAβ42/A