医药行业专题报告：Aβ药物催化阿尔兹海默症诊疗领域变革

医药行业专题报告 Aβ药物催化阿尔兹海默症诊疗领域变革 www.swsc.com.cn 西南证券研究发展中心 2023年12月 分析师：杜向阳执业证号：S1250520030002电话：021-68416017 邮箱：duxy@swsc.com.cn 核心观点 阿尔兹海默症（Alzheimer`sdisease,AD）患者群体庞大，亟待新药开发以改善患者生存质量、降低经济负担。据WHO统计，AD是变性病性痴呆最常见形式，约占总痴呆病例数的60%-70%。其病理变化复杂多样，确切发病机制尚不明确，目前主要存在Aβ类淀粉样蛋白级联、Tau蛋白异常磷酸化、胆碱能等三大主流假说。人口老龄化背景下痴呆 及轻度认知损害患者数将持续增加，截至2018年全球约5000万人患有痴呆，2050年这一数字将增至2.42亿；国内AD患者体量庞大，Frost&Sullivan预计中国AD患者在2025-2030年增至1950万人，五年CAGR达4.7%，患病率与死亡率均高于全球平均水平。AD患者人群庞大，社会经济负担重且治疗手段较少，亟待新药开发以改善患者生存质量、降低经济负担。 已上市Aβ单抗疗效争议巨大，新药获批及医保政策变革有望打开商业化空间。Aducanumab为FDA首个加速获批的抗Aβ单抗，临床获益引争议，CMS发文明确抗Aβ单抗的Medicare报销范围，若仅FDA加速批准下，Medicare只报销参加FDA或NIH批准临床试验的Medicare医保患者，限制其商业化空间；随着Biogen的Aβ抗体药lecanemab获FDA完全批准及Medicare完整覆盖，AD药物赛道布局热情重燃，全球化药、生物药、中药研发齐头并进。 阿尔兹海默症诊疗相关产业链或将持续受益。AD诊疗产业链上游参与主体为原料提供商，主要包括原料药和医药中间体供应商、药用辅料生产商、医用包材制造商等；中游主要包括检测环节与药物治疗环节；下游为医药经销商、医院、零售药店、电商平台等诊疗终端。 •AD预防产业链（疫苗）：创新型疫苗或将成为AD预防关键步骤。截至2023年6月，全球范围内AD疫苗研发管线有20项，仅有GemVax&KaelCoLtd研发的特托莫肽获批上市。处于临床研究III期的有1项，是诺华制药的CAD-106；处于临床II期的有8项，处于临床I期的有6项，暂时未有在国内开展临床研究。 •AD诊断产业链：诊断明确化助力早期诊断与治疗策略制定。传统检测主要分为正电子发射型计算机断层显像 （PET）和脑脊液检测（CSF），以AD血液生物标志物为代表的新兴检测方式为AD早期检测提供便利，有望成为下一个爆款，在不考虑集采等因素的情况下，我们预计2030年AD血液诊断市场规模有望达到180亿元。 •AD药物产业链：AD药物研发不断升温，商业化项目数量持续提升，驱动生物大分子CDMO市场高速扩容。Frost&Sullivan统计，2017-2021年全球生物大分子CDMO市场规模从99亿美元增至177亿美元，年复合增长率为15.5%，预计2030年将达679亿美元；2017-2021年中国生物大分子CDMO市场规模年复合增长率达57.9%，预计2030年将 达853亿元。 相关标的：AD诊断相关：联影医疗、东诚药业、美年健康、诺唯赞、金域医学、热景生物等；AD药物相关：恒瑞医药、先声药业、通化金马、恩华药业、新华制药、康缘药业、京新药业、佐力药业、天士力；AD药物外包相关：药明生物。 风险提示：产品临床进展不及预期；产品商业化放量不及预期；重大不良反应风险；药品降价风险等。 1 目录 1阿尔兹海默症患者群体庞大，国内外众多药企布局 1.1全球AD发病率不断提升，众多药企投身新药研发 1.2国内患者基数持续扩大，需求驱动百亿蓝海诊疗市场 2新药获批及医保政策变革有望打开商业化空间 2.1阿尔兹海默症为最常见痴呆类型，早诊早治有助于延缓病程 2.2AD致病机制尚未明晰，药物管线研发基于三种主流假说 2.3胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂为1L用药，中西药结合可协同增效 2.4Aβ抗体点燃赛道热情，创新疗法研究持续突破 2.5AD药物赛道风起云涌，化药、生物药研发齐头并进 3阿尔兹海默症诊疗相关产业链或将持续受益 3.1AD疫苗产业链：创新型新疫苗或将成为AD预防关键 3.2AD诊断产业链：诊断明确化助力早期诊断与治疗策略制定 4AD治疗药物需求带动生物药CDMO投资机会 4.1AD治疗药物主要以抗体药为主 4.2生物大分子CDMO市场高速扩容，商业化项目数量持续提升 4.3AD药物销售量快速放量带动全球大分子CDMO产能扩张 5相关标的 联影医疗、东诚药业、美年健康、诺唯赞、金域医学、热景生物、恒瑞医药、先声药业、通化金马、恩华药业、新华制药、康缘药业、京新药业、佐力药业、天士力、药明生物等 6风险提示 2 1.1全球AD发病率不断提升，众多药企投身新药研发 全球阿尔茨海默症发病率不断提升，AD诊疗市场持续扩容。国际阿尔茨海默病协会网站显示，全球大约每3.2秒就有1位痴呆患者。WHO《2023年世界社会报告》数据显示，2021年全球65岁以上老年人口数约为7.6亿，预计2050年全球老年人口数将增至16亿以上，人口老龄化背景下痴呆及轻度认知损害患者数将持续增加。截至2018年全球约3310万人患有痴呆，2050年这一数字将增至2.42亿。阿尔兹海默症发病率持续提升带动全球AD诊疗市场持续扩容。 在研新药靶点成熟度较低，众多药企涌入研发赛道。《阿尔茨海默病药物研发产品线：2021》报告显示，截至2021年 1月全球总计152项临床经验正在进行中，涵盖126个在研药物。艾尔建、卫材、第一三共、诺华、绿谷、灵北、强生等为AD治疗领域的头部企业较为集中。然而在研靶点成熟度仍较低，至2022年全球AD靶点失败率超60%，存在较大市场空间，吸引诸多药企投身AD新药研发。 全球阿尔兹海默症主流在研靶点成熟度及竞争状态 2016-2030E全球阿尔茨海默症发病人数 数据来源：国际阿尔茨海默病协会官网，《2023-2030年全球阿尔茨海默症药物市场研发进展及销售前景分析报告》《阿尔茨海默病药物研发产品线:2021》3 1.2国内患者基数持续扩大，需求驱动百亿蓝海诊疗市场 随着人口老龄化进程不断加深，国内阿尔茨海默患者体量庞大，患病率与死亡率均高于全球平均水平。据Frost&Sullivan数据，2020年中国AD患者数为1250万人，预计中国AD患者在2025-2030年增至1950万人，年复合增长率达4.7%。1990年AD的死亡顺位处于第10位，20年后已跃升至第5位。2019年，国内AD年龄标化患病率为788.3/10万人，年龄标化死亡率为23.3/10万人，均高于全球平均水平。 市场需求驱动百亿级诊疗市场，而国内已上市AD药物仍较少。据PDB数据库显示，截至2023年H1，国内市占率前五的AD 传统治疗药物分别是加兰他敏（44%）、甘露特钠（16%）、多奈哌齐（11%）、石杉碱甲（9%）、美金刚（8%）。 2016-2030年中国阿尔茨海默病患病人数与CAGR AD治疗药物国内样本医院销售额市场份额 数据来源：Frost&Sullivan，《中国阿尔茨海默病2022报告》4 目录 1阿尔兹海默症患者群体庞大，国内外众多药企布局 1.1全球AD发病率不断提升，众多药企投身新药研发 1.2国内患者基数持续扩大，需求驱动百亿蓝海诊疗市场 2新药获批及医保政策变革有望打开商业化空间 2.1阿尔兹海默症为最常见痴呆类型，早诊早治有助于延缓病程 2.2AD致病机制尚未明晰，药物管线研发基于三种主流假说 2.3胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂为1L用药，中西药结合可协同增效 2.4Aβ抗体点燃赛道热情，创新疗法研究持续突破 2.5AD药物赛道风起云涌，化药、生物药研发齐头并进 3阿尔兹海默症诊疗相关产业链或将持续受益 3.1AD疫苗产业链：创新型新疫苗或将成为AD预防关键 3.2AD诊断产业链：诊断明确化助力早期诊断与治疗策略制定 4AD治疗药物需求带动生物药CDMO投资机会 4.1AD治疗药物主要以抗体药为主 4.2生物大分子CDMO市场高速扩容，商业化项目数量持续提升 4.3AD药物销售量快速放量带动全球大分子CDMO产能扩张 5相关标的 联影医疗、东诚药业、美年健康、诺唯赞、金域医学、热景生物、恒瑞医药、先声药业、通化金马、恩华药业、新华制药、康缘药业、京新药业、佐力药业、天士力、药明生物等 6风险提示 5 2.1阿尔兹海默症为最常见痴呆类型，早诊早治有助于延缓病程 痴呆的分型及比例 阿尔茨海默症（Alzheimer`sdisease,AD）是一种常见于老年人的神经退行性疾病。痴呆可分为变性病痴呆和非变性病痴呆，据WHO统计，阿尔茨 海默症是变性病性痴呆最常见形式，约占总痴呆病例数的60%-70%。其主要病理变化是大脑皮质弥散性萎缩、神经原纤维缠结和神经细胞间大量老年斑形成等，主要症状为进行性认知障碍和记忆功能减退等。 AD病程可长达12年，早诊早治有助于延缓疾病进展。据阿尔兹海默症协会数据，AD认知损害程度呈谱系分布，包括临床前AD认知功能正常、AD 源性轻度认知损害（MCI）、AD源性痴呆多个阶段；AD源性痴呆可进一步划分为轻、中、重度。 AD病理学和临床症状进展时间顺序 阿尔茨海默症临床分期 数据来源：WHO，阿尔兹海默症协会《2023Alzheimer`sdiseasefactsandfigures》6 2.2AD致病机制尚未明晰，药物管线研发基于三种主流假说 β类淀粉样蛋白的级联反应和主要治疗方法 阿尔兹海默病（AD）病理变化复杂多样，确切发病机制尚不明确，通常认为是老化、遗传和环境多种因素的共同结果。患者中普遍存在神经元丢失、突触障碍、胞外淀粉样蛋白β(Aβ)沉积形成淀粉样斑块、异常磷酸化Tau蛋白形成胞内神经元纤维缠结。目前致病机制主要存在三大主流假说： Aβ类淀粉样蛋白级联假说：Aβ沉积形成淀粉样斑块是AD的主要病理特征之一。Aβ由淀粉样前体蛋白（APP）经分泌酶降解生成。在淀粉样途径中，APP被BACE剪切产生sAPPβ蛋白，sAPPβ蛋 白被γ-secretase继续剪切，生成包括Aβ1-42、Aβ1-40等Aβ多肽并释放到胞外，最终聚集形成淀粉样蛋白斑，导致AD发生。 渤健的Aducanumab、lecanemab和礼来的Donanemab都是靶向 Tau蛋白异常磷酸化路线和主要治疗方法 阿尔茨海默病胆碱能神经元的化学变化 Aβ淀粉样蛋白的AD药物，为Aβ假说提供坚定支撑。 Tau蛋白异常磷酸化假说：病理状态下，胞内Tau蛋白过度或异常磷酸化使其丧失促微管组装的生物学活性，微管解聚、轴突运转出现障碍，进而引起神经细胞的凋亡，导致AD发生。Tau蛋白 的磷酸化与AD患者病程中认知功能缺失密切相关。 以Tau蛋白为靶点的AD药物正在研发中，截至2023年7月，进入 临床试验的有tideglusib、saracatinib、nilotinib等小分子抑制剂。 胆碱能假说：该假说认为AD产生是由于患者脑内的神经递质存在缺陷，导致胆碱能神经元受到损伤。乙酰胆碱酯酶(AChE)和乙酰胆碱转移酶(ChAT)的活性下降是乙酰胆碱(Ach)浓度下降、胆 碱能活性下降的主要原因。 截至2023年1月，全球共有141种AD治疗方法或药物研发管线，其中与神经递质调节以及突触功能改善上相关的药物管线有15个。 数据来源：ScheltensP,BlennowK,BretelerMMB,etal.Alzheimer'sdisease[J].TheLancet,2016,388(10043):505-517.FrancisPT,PalmerAM,7 SnapeM,etal.ThecholinergichypothesisofAlzheimer’sdiseas