创新药周报：抗凝药新重磅，FXI、FXIa单抗房颤大型II期成功
www.hczq.com 证券研究报告 创新药周报20230924： 抗凝药新重磅，FXI/FXIa单抗房颤大型II期成功 2023-09-24 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 心血管和代谢性疾病仍然是全球首要死因。据WHO估计，全球死亡人群中超过1/4死于动脉血栓栓塞（缺血性心脏病或中风），并且在过去20年中发病率急剧 上升。2019年，死于缺血性心脏病或中风的人数分别为890万和610万人。这些疾病通常是由阻塞心脏或大脑血管的血栓引起的。血管内血栓的形成会阻碍血流，阻止足够的氧气流向组织和器官。此外，凝块碎片会从血凝块中脱落并阻塞循环的其他部分。 房颤是心律失常最常见的类型，患者两个心房的正常跳动是不规则的，血液不能像正常地从心房流向心室。房颤会增加中风风险约五倍，导致约七分之一的中风。据美国CDC统计，美国每年有超过45.4万人因房颤住院，每年导致15.8万人死亡，2030年美国房颤患者将达到1210万人。在中国，约有1.6%的成年人患有房颤，患者人数高达2000万。 ┃全球前十大死因┃房颤的疾病特征 目前的抗血栓治疗包括抗凝剂，如华法林、FXa抑制剂和凝血酶抑制剂等，其中最常用的是FXa小分子抑制剂阿哌沙班及利伐沙班， 2022年销售额分别为118亿美元和73亿美元，市场规模巨大。 虽然这些传统抗凝药可有效降低血栓形成的风险，但它们可能使患者面临显著的出血风险，因为它们针对的是正常凝血所需的因素。高 达40%的符合条件的患者未接受直接口服抗凝血剂治疗或治疗不充分，因为患者认为出血的风险超过了预防血栓形成的需要。 ┃FXa小分子抑制剂销售额（亿美元）┃传统抗凝药未满足的临床需求 阿哌沙班 利伐沙班 250 200 150 100 50 0 201120122013201420152016201720182019202020212022 传统抗凝药能够同时抑制正常的凝血通路和病理性的血栓形成，因此在抑制血栓形成的同时也带来了出血风险。 靶向FXI的创新药物从最上游抑制FXI的活性，抑制血栓形成，并且不影响正常的凝血通路，因而有望在避免出血副作用的情况下达到治疗效果。 ┃传统抗凝药作用机制┃靶向FXI创新药物作用机制 2023年9月18日，Anthostherapeutics宣布公司研发的创新抗凝药abelacimab在治疗房颤的大型II研究AZALEA-TIMI71中达到主要终点，成为第一种也是唯一一种相比DOAC大幅减少大出血的FXI抑制剂。此前该药物获得了FDA授予的快速通道资格认定。 Abelacimab是一种新型高选择性的全人源单抗，可将FXI锁定在非活性状态，从而对FXI及其激活形式FXIa产生双重抑制活性。在PK/PD研究中，150mg剂量时能够几乎完全抑制FXI活性并维持30天以上。此前在一项评估疗效的临床II期研究中abelacimab显著优于标准护理依诺肝素。在这项对412名接受选择性全膝关节置换术的患者进行的前瞻性研究中，与标准护理依诺肝素（40mgSC，每天一次）相比，术后单次静脉注射abelacimab（75mg或150mg）可将静脉血栓栓塞率降低约80%。 ┃Abelacimab分子设计┃Abelacimab临床II期疗效研究数据 临床II期研究AZALEA-TIMI71是一项事件驱动、随机平行、阳性对照的双盲研究，其主要终点是评估两个盲态剂量组的abelacimab相对于开放标签利伐沙班对中风中高风险房颤患者的疗效，主要终点是大出血或临床相关非大出血事件发生率，次要终点是大出血事件。患者按1:1:1随机分组，每月皮下注射一次abelacimab150mg、90mg或每日一次利伐沙班20mg。这项研究于2021年12月完成入组，在美国、加拿大、欧洲和亚洲在内的95个全球研究中心招募了1287名具有中风中高风险的房颤患者。这也是目前房颤治疗中最大和最长的DOAC头对头研究。试验结果显示，与利伐沙班组相比试验组患者大出血和临床相关非大出血大幅减少，由于疗效突出数据监测委员会提前停止了这项研究。 此外，Anthos还启动了一项临床III期研究LILAC-TIMI76，这是一项事件驱动、随机平行、安慰剂对照的双盲研究，旨在评估abelacimab相对于安慰剂对房颤患者缺血性卒中或系统性栓塞发生率的影响和安全性，这些患者被认为不适合目前可用的抗凝治疗。研究中的患者将随机接受abelacimab150mgSC或匹配的安慰剂治疗，每月一次，将招募来自北美、欧洲、拉丁美洲、中东和亚洲400多个地区的约1900名患者。在中国的III期临床已于2023年4月获批。 ┃临床III期研究LILAC-TIMI76试验设计 类型 名称 公司 靶点 适应症 研发阶段 单抗 Abelacimab Anthos FXI/XIa 房颤、静脉血栓栓塞症、膝关节置换术、缺血性脑卒中等 III期 AB023 Aronora FXI 血栓、终末期肾病等 II期 REGN9933 再生元 FXI 静脉血栓栓塞症 II期 SHR-2004 恒瑞医药 FXIa 静脉血栓栓塞症、膝关节置换术、血栓等 II期 SKB336 科伦博泰 FXI/XIa 血栓 I期 REGN7508 再生元 FXI 血栓 I期 双抗 MK-2060 MSD FXI×FXIa 血栓、终末期肾病、慢性肾衰竭等 II期 融合蛋白 KN060 康宁杰瑞 FXI-Fc融合蛋白 血栓 I期 小分子 Asundexian 拜耳 FXIa 卒中、全身性栓塞、房颤、血栓等 III期 Milvexian BMS/强生 FXIa 缺血性卒中、房颤、急性冠脉综合征等 III期 EP-7041 eXItheraPharmaceuticals/海思科 FXIa 血栓、血液透析及术中患者全身抗凝等 II期 BMS-962212 BMS/强生 FXIa 血栓 I期 BMS-986209 BMS/强生 FXIa 血栓 I期 NIP003 华润医药 FXIa 静脉血栓栓塞症、血栓等 I期 ONO-7269 OnoPharmaceutical FXIa 缺血性脑卒中 I期 ONO-7684 OnoPharmaceutical FXIa 血栓 I期 SAL0104 信立泰 FXIa 缺血性脑卒中、静脉血栓栓塞症等 I期 ASO Fesomersen Ionis FXI 终末期肾病 II期 BAY2306001 拜耳/Ionis FXI 终末期肾病 II期 siRNA SR059 瑞博生物 FXI 深静脉血栓、终末期肾病 I期 STP122G 圣诺生物 FXI FXI缺陷症 I期 Asundexian是拜耳研发的FXIa小分子抑制剂，开发用于预防血栓生成。该药物获得FDA授予的两项快速通道资格认定，分别用于预防心房颤动（AF）患者中风和系统性栓塞，以及预防非心脏栓塞性缺血性中风。 此前两项临床II期研究表明，在中风风险的房颤患者中，asundexian相比阿哌沙班降低了出血发生率；在急性非心源性栓塞性缺血性卒中 患者中，asundexian相比安慰剂未增加大出血或临床相关非大出血发生率。 拜耳开展了两项大型全球多中心临床OCEANIC-AF和OCEANIC-TROKE，分别评估Asundexian对比阿哌沙班在中风风险的房颤患者中，以及对比安慰剂在急性非心源性栓塞性缺血性卒中或高风险短暂性脑缺血发作（TIA）患者中的疗效和安全性。这是拜耳开展的最大的III期项目之一，预计将在40多个国家招募27000多名患者，计划在2025年下半年获得数据。 ┃Asundexian房颤临床II期数据┃Asundexian缺血性卒中临床II期数据 BMS/强生：FXIa小分子抑制剂milvexian已启动3项大型III期研究 证券研究报告 Milvexian是强生和BMS合作研发的FXIa小分子抑制剂，获得FDA授予的3项快速通道资格认定，包括缺血性中风、急性冠状动脉综合征和房颤，目前三项临床III期研究正在开展，预计将招募约5万名患者，于2026-2027年获得数据。 Milvexian用于接受膝关节置换术患者术后预防静脉血栓栓塞症的2期试验AXIOMATIC-TKR研究中，每日两次200mgmilvexianvs依诺肝 素发生VTE的概率为8%vs21%，milvexian治疗组总体VTE发生率为12%，远低于预先设定的30%，且未观察到大出血事件。 与安慰剂相比，在急性非心源性栓塞性缺血性卒中或短暂性缺血性发作患者中与背景抗血小板治疗联合使用时，milvexian组复发性症状性缺血性卒中的相对风险降低了约30%，并且安全性良好。 ┃Milvexian膝关节置换术临床II期数据┃Milvexian缺血性卒中临床II期数据 第二部分 02国内创新药回顾 01 03 本周创新药重点关注 全球新药速递 本周创新药企涨跌幅 证券研究报告 涨幅前5分别为： 云顶新耀（+19.9%）瑞科生物（+17.1%）博安生物（+16.1%）来凯医药（+10.9%）绿竹生物（+10.1%） 跌幅前5分别为： 思路迪（-23.0%）乐普生物（-15.0%）万春药业（-14.0%）嘉和生物（-12.3%）三叶草生物（-11.3%） 19.9 17.1 16.1 1010.9 .1 8.9 6.46.56.87.47.6 3.13.23.43.53.64.04.2 0.00.00.10.2 0.30.40.50.50.60.61.01.11.5 1.71.82.12.22.32.32.9 2.92.62.42.02.02.01.9 1.31.01.00.80.70.70.60.50.2 7.16.96.56.36.1 6.15.95.95.45.35.04.94.8 4.54.24.03.63.63.53.43.23.2 8.68.68.5 11.3 12.3 14.0 15.0 10.4 23.0 25 20 15 10 5 0 (5) (10) (15) (20) (25) (30) -N -H -H -H -H -H -N -N -H 思乐万嘉三天科和天百加圣联北首永亘巨德再百传信康再华君汉开康先腾歌神亚百创石康基东中中康贝翰诺诺海微君兆前百欧盟亚拓恒金康迈智泽康荣和迈荣科艾百迪艾和凯益三和科绿来博瑞云路普春和叶境笛铂演济科诺拓海药泰喜诺琪鼎济奇达乃鼎领实霖拓希声盛礼州盛济胜药诺石曜国生方达森诚诚创芯实科沿奥康科虹臻瑞斯希威翔璟宁昌誉博昌济力利哲迪黄因方生黄伦竹凯安科顶 迪草思康成 德诺细胞 亚抗健健 -H 体华华 泰维瑞诺杰斯国博 视瑞健泰 Biotech公司最新市值（亿元） 证券研究报告 3000 2811 2500 2000 1857 1500 1000 826 500 0 553542 395384370337 289 234228200189177177 1581571561481341341291171139994 83777571656562615857575452494747454543404038242323191918181716161515 14121211111077755432 恒百传信翰百金君荣康神贝和康再诺科艾先迪康三百泽智迈微康益博绿首亚乐云亚科汉瑞思科艾欧盟来海圣前凯加基拓永迈腾歌兆和华创亘东开联中和三巨天德北嘉天康万瑞济奇达森利斯实昌方州达黄希鼎诚伦力声哲诺生奥璟翔威芯宁方安竹药虹普顶盛笛霖科路济迪康科凯创诺沿因科石臻泰博盛礼科誉
