多肽产业链报告：GLP-1多肽药物催化，行业迎来拐点

证券研究报告·医药生物 多肽产业链报告： GLP-1多肽药物催化，行业迎来拐点 证券分析师：朱国广 执业证书编号：S0600520070004联系邮箱：zhugg@dwzq.com.cn 证券分析师：周新明 执业证书编号：S0600520090002 证券分析师：徐梓煜 执业证书编号：S0600522080001 2023年08月22日 核心观点 多肽具有特异性好，疗效突出，安全性高，免疫原性低，透膜性好及成本相对较低等优势，在治疗性药物中占据重要地位。多肽的合成仍以化学固相合成为主，液相合成为辅，同时随着基因工程技术的引入，生物合成法在大规模多肽合成中也慢慢开始出现。国内多肽产业链条齐备，具有全球竞争优势，上游的原材料、合成试剂等主要以昊帆生物、纳微科技为代表，而国内多肽CDMO代表性企业有药明康德、凯莱英等，凭借其优秀的研发能力、交付效率、合规管理体系等在多肽CDMO市场竞争中逐渐显现优势，多肽原料药领域翰宇制药、诺泰生物和圣诺生物也布局完善，而在上游的多肽合成试剂、色谱填料等领域，昊帆生物、纳微科技和蓝晓科技具有先发优势。 多肽药物市场空间广阔，多肽原料药主要看重磅原研药专利到期，多肽创新药主要看新品种放量和在减肥适应症上的应用。根据Frost&Sullivan数据，2020年全球肽类市场规模达628亿美元，中国市场也有85亿美元，市场空间庞大。以糖尿病领域的利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽和Tirzepatide等为代表的重磅产品其原研药2022年销售超200亿美元，其中利拉鲁肽在中国专利已到期，司美格鲁肽和度拉糖肽在中国的专利也将于2026年到期，有望带来多肽仿制药的研发热潮。而随着司美格鲁肽的减肥适应症与2021年获批和Tirzepatide在减肥上表现的突出疗效，多肽在减肥领域将有望实现放量。多肽产业链迎来行业上行周期。 如何把握多肽产业链投资机会？ 我们认为，多肽药物产业链迎来发展良机，从以下几个维度建议关注： 1.多肽药物产量增加，带动上游设备、耗材、合成试剂等需求量增长，产业链上游建议关注：昊帆生物、纳微科技、键凯科技和蓝晓科技等； 2.多肽创新药研发变热，多肽CDMO公司明显受益，其中药明康德和凯莱英产业优势明显，建议关注；同时，重磅多肽原研药专利到期也将促进多肽原料药企业的需求增长，建议关注翰宇药业、诺泰生物圣诺生物等； 3.GLP-1多肽药物给下游制药企业带来需求，重磅药物利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽陆续将专利到期， 建议关注相关品种提前布局企业，建议关注华东医药、丽珠制药、双鹭药业等。 风险提示：市场竞争加剧的风险；受到监管及环保处罚的风险；新药研发不及预期；汇兑损益风险等。 目录 一、多肽合成工艺技术成熟，国内玩家后来 者居上 二、国内多肽合成产业链齐备，具有全球竞 争优势 三、多肽类减肥药疗效突出，市场需求大， 有望成为行业未来增长点 四、多肽偶联药物方兴未艾，未来具有较大 增长空间 五、投资策略及标的 六、风险提示 一、多肽合成工艺技术成熟，国内玩家后来者居上 1. 多肽合成工艺技术成熟，国内玩家后来者居上 多肽分子量一般介于小分子和抗体之间，因此，多肽药物相比小分子和以抗体为代表的生物制剂具有其独特的优势，使得其成为了药物开发中的重要组成部分之一。 固相合成法是目前多肽药物合成工艺的主流。多肽药物量产通常需要考虑技术应用、生产工艺、生产成本、质量管理和环保要求等。多肽药物的合成工艺主要分为化学合成法与生物合成法，化学合成法一般通过氨基酸缩合反应实现，主要包括固相合成法与液相合成法，前者主要用于合成中、长肽，后者主要用于合成短肽。生物合成法主要包括酶解法、发酵法、基因工程法等。目前，固相合成法相对较为成熟，已上市的多肽药物大多数采用该工艺路线。 多肽药物相比小分子和生物制剂的优缺点 多肽合成工艺概览 分类 合成方法 优势 难点 液相合成法 纯度高、易于 复杂繁琐，费时 纯化、成本低 费力 化学合成法 固相合成法 简化反应、能实现自动化、降低损耗 合成序列短、耗时较长、纯度较低、成本较高、试剂毒性 发酵法 成本低 应用范围窄、分离纯化难度大 生物合成法 基因重组法 表达定向性强安全性高、成本低 不易分离、产率低、不易规模化生产 酶解法 反应条件温和 分离难度大、产 选择性高 量低 1.1. 化学合成法：固相合成为主、液相合成为辅 固相合成路线——以Fmoc合成法为例 固相合成法：是当前最为常用的多肽合成工艺，发展较为成熟。1963年，Merrifield提出了经典固相多肽合成方法（SPPS），这标志着多肽合成进入一个新时代。经过数十年的发展，如今固相合成法形成了Boc方法与Fmoc合成法为主的成熟体系。固相合成法的主要思路是将目标肽的第一个氨基酸的羧基通过共价键与固相载体（一般是树脂）相结合，再以该氨基酸的氨基为起点，脱去氨基保护基和过量的第二个氨基酸的羧基发生酰化反应，不断重复这一步骤，最终得到目标肽。不同的固相合成法的主要差异在于氨基保护基的不同，Boc方法以Boc作为氨基保护基，苄醇类作为侧链保护基，Fmoc方法则以Fmoc作为氨基保护基。与Boc方法相比，Fmoc合成法具有酸性稳定、反应条件温和、副反应少、产率高等优势，因此在多肽固相合成领域的应用越来越广泛。固相合成法的优势在于简化了每步反应的后续处理，因而能够实现自动化，同时也能避免手工操作和物料转移的损失。但它也存在诸如合成序列短、耗时较长、纯度较低、成本较高、试剂毒性大等缺陷。 1.1. 化学合成法：固相合成为主、液相合成为辅 液相分段合成常用方法 液相合成法：应用广泛，优缺点分明。液相合成法可以细分为逐步合成法与分段合成法。逐步合成法一般从多肽的C端开始，不断添加单个氨基酸直至合成目标肽，一般用于合成短肽或各种生物活性多肽片段。分段合成法是近年来发展较为迅速的多肽合成法，因其化学专一性在长肽合成领域的作用越来越突出。分段合成法的核心思想在于先将目标肽合理地分为若干片段，合成这些片段后再进行缩合连接，最终得到目标肽。分段合成的主要连接方式包括天然化学连接、化学区域选择连接、可去除辅助基连接、光敏感辅助基连接、施陶丁格连接和正交化学连接。液相合成法具有纯度高、易于纯化、成本低等优势，但较为复杂繁琐，费时费力。同时，由于分段合成技术的基础天然化学链接必须依赖于半光氨酸(Cys)残基，因此运用也存在一定局限性。 液相合成基本原理 1.1. 生物合成法：开发周期长，因肽而异 酶解法：一般通过生物酶将大分子蛋白质降解为活性多肽，可以保持多肽的天然绿色属性，保持蛋白质原有的营养价值。但由于酶解后得到的多肽分离难度大，因此不适合合成特定多肽。目前酶解法并不是多肽合成常用的方法，更适用于食品、化妆品、饲料等行业。 发酵法：通过微生物的代谢获取天然多肽的方法，其生产成本较低，但应用范围较窄，能够独立合成的聚氨基酸只有ε-聚赖氨酸(ε-PL)、γ-聚谷氨酸(γ-PGA)和蓝细菌肽。 基因工程法：利用DNA重组技术，以DNA模板控制多肽的合成，需要将基因片段转移到细胞中进行重组表达，一般适合长肽的制备。它具有表达定向性强、安全性高、成本低等优点，但也存在开发周期长、不易分离、产率低、不易规模化生产等缺陷。 主要公司多肽合成能力 公司合成能力产量产品 药明康德 昂博制药翰宇制药 圣诺生物 凯莱英 诺泰生物 拥有全面的多肽工艺开发经验与固相和液相化学能力，掌握液相多肽合成、酶催化等最新技术，可以生产从毫克到千克全面的合成规模 全球最大的多肽生产基地之一，能够使用固相合成方法、液相合 成方法、固液混合合成方法生产多种多肽仿制药与原料药 能够实现几乎所有已上市多肽药物原料药的开发和生产，并对长链多肽原料药的开发具有独到的技术优势 共拥有授权专利43项，掌握了长链肽欧偶联技术、单硫环肽规模化生产技术等核心技术 拥有固相/液相合成、色谱分离、膜浓缩/纯化、冻干和喷雾干燥等多肽技术平台，并基于连续反应和生物转化实现了绝大多数高质量复杂非天然氨基酸关键原料的供应 建立了基于固液融合的五大行业领先的核心技术平台，掌握了一系列核心技术，获得各类发明专利53项，拥有规格全面的固相多肽合成反应器与制备行分离纯化设备，八条涵盖多个级别的多肽生产线 拥有总体积超过10,000升的多肽固相合成仪，和1,000多人的研发团队 可以满足从克到300千克 的年产量 2022年原料药产量达 70.7Kg，客户肽产量达7.7 千克 多肽原料药年产量约为 408kg 可以提供5-40个氨基酸从毒理批到NDA验证生产的研发分析和克级到十公斤级生产服务 大多数多肽原料药已实现规模化生产，利拉鲁肽等多个长链修饰多肽药物的单批次产量超过5公斤 线性肽、大环肽、修饰肽和基于多 肽的复杂偶联物 比伐卢定、依替巴肽、亮丙瑞林等 等 制剂为注射用胸腺五肽、注射用胸腺法新、等八种产品，原料药包括特利加压素、依替巴肽等 16个自主研发的多肽类原料药品种，多种多肽制剂，如醋酸奥曲肽注射液、依替巴肽注射液 服务项目项目覆盖GLP-1、抗病毒抗菌、抗肿瘤、老年黄斑等治疗领域 包括利拉鲁肽、索玛鲁肽、胸腺法新、依替巴肽、比伐卢定、奥曲肽兰瑞肽、西曲瑞克、阿托西班等 资料来源：各公司官网与公告，东吴证券研究所8 二、国内多肽合成产业链齐备，具有全球竞争优势 2. 国内多肽合成产业链齐备，具有全球竞争优势 多肽产业链可以大致分为：1）上游的相关原料、设备厂商，国内代表企业如昊帆生物、纳微科技、蓝晓科技等；2）中游的多肽CDMO、原料药制造商，国内代表企业如药明康德、凯莱英、诺泰生物等；3）下游的多肽药物研发的制药企业，国内代表企业如圣诺生物、仁会生物等。国内多肽产业链主要优势体现在： 1.充足的人才储备和成本优势：中国拥有庞大的人口基数，每年理工科毕业生人数与海外留学归国人员较多，使得中国同样具有数量众多的高素质人才。工程师红利使得国内企业能够以较低成本雇佣高素质的科研人员，驱动产业发展。 2.完善的工业产业链和知识产权保护：相比欧美地区，中国有完善的工业体系、最丰富和最复杂的产业链，同时固定资本投入上的高效和成本节约都是国内企业特有的优势；而相比于印度仿制药大国，与国际接轨的专利保护体系和ICH新药研发体系是帮助国内企业赢得海外药企信赖的坚实基础。 多肽药物产业链 2.1. 汹涌而来 上游色谱填料/层析介质赛道蓄势待发，国产替代大潮 中国色谱填料市场总额 蓝晓科技与纳微科技主营业务收入 色谱填料/层析介质赛道增速十分迅猛，国产替代的趋势不可阻挡。色谱填料/层析介质主要用于多肽药物生产工艺中的分离纯化，是必不可少的一步。根据华经产业研究院数据，下游医药制造的蓬勃需求有效推高了色谱填料/层析介质的市场容量，2019年中国的色谱填料/层析介质市场总额约为36.88亿元，2021年则达到了54亿元，年均复合增长率达到了21%，预计2025年国内市场将达到近百亿。由于海外公司起步较早，因此国内的色谱填料/层析介质市场长期受Cytiva(GE)、Tosoh、bio-rad等海外公司主导。2020年以来，受疫情对国际供应链冲击的影响，国内各大医药企业纷纷将目光投向了本土厂商如纳微科技、蓝晓科技、博格隆等等，色谱填料/层析介质国产替代率明显提升。纳微科技与蓝晓科技2017年的营业收入分别为0.57亿元与4.44亿元，2022年则分别达到了7.06亿元与19.2亿元，年均复合增长率分别为147.7%与115.1%。国内厂商在规模增长的同时，生产技术也在不断精进，部分产品已经能与进口产品相媲美。纳微科技率先实现了国产粒径高度均一的单分散球形硅胶色谱填料的制备与规模生产，同时也突破了制备大粒径单分散聚合物色谱填料的技术。 120 100 80 60 40 20 0 2019202020212022E2023E2024E2025E 25% 96.88 85.74 7