多肽行业全景图：功能GLP-1药物引领行业发展，关注上游原料药板块

证券研究报告 行业评级 医药强于大市（维持） 多肽行业全景图—— 多功能GLP-1药物引领行业发展，关注上游原料药板块 2023年11月07日 证券分析师 叶寅投资咨询资格编号：S1060514100001YEYIN757@PINGAN.COM.CN 韩盟盟投资咨询资格编号：S1060519060002HANMENGMENG005@PINGAN.COM.CN 请务必阅读正文后免责条款 核心观点 多肽药物相较于小分子化药和蛋白类药物具有独特优势。相对于小分子化药，多肽药物具有更高的生物活性和更强的特异性；相对于蛋白质药物，多肽药物具有免疫原性低、纯度高、生产成本较低等优势。总体来说，多肽药物具有高活性、低剂量、低毒性的特点。根据2021年NatureReviewsDrugDiscovery报道，全球上市的多肽药物已有80多种，在已获批多肽药物中，代谢适应症领域相关多肽药物销售额已位居首位。多肽合成方法以化学合成为主，生物合成并重。其中，化学合成法可分为液相和固相合成法，固相合成法是目前多肽合成的主流方法。 多肽药物市场快速扩容，GLP-1类药物引领行业发展。根据Frost&Sullivan预测，全球肽类药物市场规模有望从2020年的628亿美元增长到2025年的960亿美元，其中，中国肽类药物市场规模从2020年85亿美元增长到2025年的182亿美元。2020-2025年，全球和中国肽类药物市场规模在CAGR将分别达到8.9%和16.4%，增速较快。GLP-1代谢疾病领域用药主导多肽药物发展。从市场情况来看，其中销售额最高的诺和诺德的司美格鲁肽2022年全球销售额达到109.14亿美元，礼来公司的度拉糖肽以74.40亿美元紧随其后。从最新的销售数据来看，司美格鲁 肽2023Q1-3销售额为142.32亿美元，同比增长49%，全年有望突破200亿美元，具备成为新一代“药王”的潜质。礼来公司2022年5月上市的下一代GLP-1类重磅产品替尔泊肽2023Q1-3销售额29.58亿美元，放量迅速。此外，GLP-1类药物（司美格鲁肽）在糖尿病和肥胖相关的心衰 （HFpEF）和慢性肾病（CKD）领域均取得优异治疗效果，并在积极拓展阿尔兹海默（AD）和非酒精性脂肪肝（NASH）等适应症。 关注深度布局GLP-1药物的上游原料药相关企业。国内多肽合成产业链齐备，具有全球竞争优势。多肽产业链可以大致分为：1）上游的原料药、试剂耗材厂商，国内代表企业如诺泰生物、圣诺生物、翰宇药业、昊帆生物、纳微科技、蓝晓科技等；2）中游的多肽CDMO公司，国内代表企业如药明康德、凯莱英、诺泰生物等；3）下游的多肽药物研发和制药企业，国内代表企业如创新药企业信达生物、恒瑞医药、石药集团等，仿制药企业如华东医药、复星医药、翰宇药业等。GLP-1药物司美格鲁肽放量空间大，其口服片剂在减肥领域应用是未来多肽原料药 主要看点。根据司美格鲁肽说明书的用量规则，经粗略测算其同种剂型减肥适应症用量约为糖尿病适应症的4倍，口服片剂用量约为同适应症 的100倍，司美格鲁肽口服片剂在减肥领域的应用将贡献主要原料药用量。 建议关注标的：1）诺泰生物：自选多肽原料药种类丰富，CDMO具备技术优势；2）圣诺生物：多肽原料药和CDMO品种丰富，CDMO助力未来增长；3）翰宇药业：多肽制剂业务稳健，原料药出海步伐加速；4）昊帆生物：多肽合成试剂细分赛道龙头，合成试剂具备竞争优势。 风险提示：1）行业政策风险。未来监管部门可能会基于安全性、伦理等问题实施更为严格的管制，相关企业可能面临较大的压力，出现销售收入下滑的风险。2）下游产业链需求不及预期风险。若多肽药物发展过程中遇到在研产品优势减弱、药物价格高昂等问题，可能会导致下游制剂厂家对多肽原料药需求减少。3）竞争加剧风险。未来可能会有更多企业的多肽原料药产品上市，导致竞争局面恶化。 目录CONTENTS 多肽药物性质独特，合成工艺至关重要 多肽药物市场快速扩容，GLP-1类药物引领行业发展 关注深度布局GLP-1药物的上游原料药相关企业 1.1多肽药物具备差异化优势 多肽药物是一种特殊的“蛋白质”。多肽是由多个氨基酸通过肽键连接而形成的化合物，通常由10~100个氨基酸分子组成，连接方式与蛋白质相同，相对分子质量500-10000，分子大小介于小分子化药和大分子蛋白质药物之间，是一种特殊的“蛋白质”，通常都具有独特的空间结构。 多肽药物相较于小分子化药和蛋白类药物具有独特优势。相对于小分子化药，多肽药物具有更高的生物活性和更强的特异性；相对于蛋白质药 物，多肽药物具有免疫原性低、纯度高、生产成本较低等优势。但同时多肽药物相对小分子药物也具有膜渗透性较低和体内稳定性较差两个固 有缺点。总体来说，多肽药物具有高活性、低剂量、低毒性的特点。 图表1多肽药物与传统小分子化药和蛋白质药物性质比较 性质 传统小分子化药 多肽药物 蛋白质大分子药物 相对分子量 <500 500-10000 >10000 生物活性 较低 高 高 特异性 弱 强 强 免疫原性 无 无或低 有 纯度 高 高 较低 成本 低 高 更高 稳定性 好 较好 差 示例 阿司匹林 利拉鲁肽 单克隆抗体 资料来源：《SignalTransductionandTargetedTherapy》，《药学进展》，平安证券研究所 1.1多肽药物具备差异化优势 抗肿瘤、内分泌和代谢领域是目前多肽药物的主要应用场景。根据2021年NatureReviewsDrugDiscovery报道，全球上市的多肽药物已超80种，在已获批多肽药物中，抗肿瘤，内分泌和代谢适应症销售额位居前三，占比均为17%，其次为心脑血管（11%）、生殖（8%）和胃肠道（6%）。随着近年获批的多款GLP-1类代谢治疗药物的迅速放量，内分泌和代谢领域多肽药物销售额占比已跃居首位。 多肽药物在急慢病领域具备竞争优势。急病领域用药一般是手术治疗，通过静脉注射，而且是一次性治疗，不存在给药不便的难题，也不需要长 期给药，患者对药品价格接受程度高，目前用于消化道急救止血的奥曲肽、生长抑素、特利加压素，用于心脑血管的比伐芦定、依替巴肽、奈西 立肽，用于产科的卡贝缩宫素等多肽药物具备疗效优势。对于慢性病，在某些传统药物治疗效果不佳的情况下，多肽药物凭借独到的治疗效果具有较大竞争优势，在肿瘤、糖尿病、缺乏治疗手段的罕见病、免疫、骨科等方面有广泛应用。 其它（CNS, 疼痛，感染等）,20% 肿瘤,17% 胃肠道,6% 内分泌,17% 生殖,8% 心脑血管, 11% 代谢,17% 治疗领域 数量 全球主要品种（加粗为国内主要品种） 肿瘤 24瑞林 戈那瑞林、丙氨瑞林、布舍瑞林、那法瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、德舍、组胺瑞林、黄体瑞林、夫替瑞林、阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、奥曲肽、罗米地辛、卡非佐米、硼替佐米、米伐木肽、依多曲肽、放线菌素、博来霉 素、镥氧奥曲肽 消化道 11 精氨酸加压素、赖氨酸加压素、特利加压素、去氨加压素、生长抑素、奧曲肽、伐普 肽、利那洛肽、普卡那肽、替度鲁肽、替可克肽 糖尿病 10 艾塞那肽、普兰林肽、利拉鲁肽、利司那肽、贝那鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、司美格鲁肽、洛塞那肽、胰高血糖素 罕见病 9兰瑞 肽、艾替班特、帕瑞肽、艾卡拉肽、依特卡肽、阿法诺肽、西那普肽、替莫瑞林、 齐考诺肽 抗菌类 7 达托霉素、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、杆菌肽、特拉万星、万古霉素 心脑血管 6 卡培立肽、奈西立肽、依替巴肽、比伐芦定、肌丙抗增压素、Nerinetide 免疫 4 谷胱甘肽、胸腺五肽、胸腺法新、罗莫肽 骨科 4 鲑鱼降钙素、依降钙素、特立帕肽、阿巴帕肽 产科 3 缩宫素、卡贝缩宫素、阿托西班 抗病毒 3 恩夫韦肽、艾博韦泰、Bulevirtide 图表2全球上市多肽药物治疗领域分类（截至2021年）图表3全球各领域多肽药物主要品种 骨科,4% 资料来源：NatureReviewsDrugDiscovery，平安证券研究所资料来源：圣诺生物招股书，平安证券研究所 1.2技术进步助力多肽药物发展，研发热度逐年攀升 1960年之前多肽药物处于探索期：从1922年发现并提取胰岛素（insulin）应用于糖尿病治疗到1954年首次体外化学合成催产素（Oxytocin），人们对多肽药物的认识和理解在逐渐进步。 1960-2000年进入快速发展期：1963年多肽固相合成技术（SPPS）的出现带来了多肽化学合成上的一次革命，20世纪80年代的重组技术 （Recombinant）和噬菌体展示技术（Phagedisplay）的发展进一步推动了特定多肽药物的筛选和工业化生产。 2000年技术成熟之后进入爆发期：多肽组学以及新的化学修饰方法都在推进新型多肽药物的发现。近几年来，多功能肽、约束肽、偶联肽、口服肽以及长效化、递送系统等新兴技术的出现，推动了多肽药物领域的加速发展。多肽新药研发项目不断增加，具体表现为每年进入临床阶段和获批上市的多肽药物数量均呈现出快速上升的趋势。有研究显示，20世纪80年代平均每年进入临床试验的多肽药物为4.2个，而2010年-2016 年平均每年进入临床试验的多肽药物高达16.6个。2010年后新进入临床的多肽药物数量略有下降，然而GLP1等多肽药物广泛应用有望掀起新 一轮多肽药物研发热潮。 图表4多肽药物发展史的关键里程碑 图表51980年以来美国、欧洲和日本进入临床试验及获批的多肽药物数量 资料来源：NatureReviewsDrugDiscovery，平安证券研究所资料来源：NatureReviewsDrugDiscovery，平安证券研究所 1.3多肽药物复杂性逐步提升，合成工艺水平至关重要 在多肽研究不断深入的同时，多肽药物的人工合成复杂性也随之提升： 首先体现在肽链长度的增加上。1980-1989年，几乎所有进入临床试验的多肽药物肽链长度都在10个氨基酸以内，之后几十年多肽药物氨基酸数量逐步提升，2010年以来进入临床阶段的多肽药物氨基酸平均数已达到20个，有30个品种由超过30个氨基酸构成（占比约25%），这种变化主要是因为更多受长链复杂多肽作用的受体被发现，长肽链多肽药物能够针对更广泛的对特定受体产生药物活性，具有高特异性和高亲和力。 多肽化学修饰技术应用日益广泛。近几十年来，研发人员通过使用脂肪酸、聚乙二醇等化学结构对多肽进行偶联修饰，进一步克服多肽药物稳 定性和膜渗透性较差等缺陷，同时提高了受体亲和性。自2010年以来，有30%进入临床阶段的多肽药物经过不同程度偶联修饰。肽链长度的增 加和结构的复杂导致多肽药物规模化生产过程中面临缩合难度加大、衍生杂质含量提高等问题，对多肽合成工艺水平提出了更高要求。 图表61980年至今进入临床开发的多肽的长度与偶联多肽占比图表71980年至今进入临床开发的偶联多肽占比 资料来源：Bioorganic&MedicinalChemistry，平安证券研究所 资料来源：Bioorganic&MedicinalChemistry，平安证券研究所 1.4多肽合成方法：化学合成为主，生物合成并重 经过几十年的发展，目前多肽合成主要包括生物合成法和化学合成法，同时随着生物工程技术的发展，以合成生物学发展起来的新一代发酵技术和以绿色工业为代表的酶催化技术也逐步被应用于多肽的合成。 生物合成法可分为天然提取法、酶解法、发酵法、基因重组法等，其中以基因重组法为主，在所有生产方法中占比约20%。主要适用于较长肽 链（>30个氨基酸）的合成，具有生产成本低，定向表达强，生产规模大的优点，但工艺开发周期较长，粗产品收率较低且纯化较为复杂，诺 和诺德原研司美格鲁肽的主链就由生物合成法制备。 化学合成法可分为液相合成法和固相合成法，两者主要的区别源于是否使用固相载体，固相合成法是目前多肽合成的主流方法。固相合成法适用于中长肽链（10-50