医药生物行业报告-看好多肽药物产业链投资机会：推陈出新，未来可期

医药生物 证券研究报告 2023年06月19日 投资评级 看好多肽药物产业链投资机会：推陈出新，未来可期 行业动态 1）6月13日，国家医疗保障局网站发布2022年度医保基金飞行检查情况公告。2022年国家医保局联合财政部、国家卫生健康委、国家中医药局等部门，按照《关于开展2022年度医疗保障基金飞行检查工作的通知》要求， 行业评级强于大市(维持评级) 上次评级强于大市 作者杨松分析师 SAC执业证书编号：S1110521020001 yangsong@tfzq.com 在全国范围内组织医保基金飞行检查。从检查情况看，各定点医疗机构持续 健全内部管理制度、规范医务人员诊疗行为，取得更加合理使用医保基金的积极成效。 行业走势图 医药生物沪深300 2）6月10日，第十五届中国生物产业大会在湖北省武汉市召开。国家发展改革委将会同有关部门，抓紧做好《“十四五”生物经济发展规划》实施工作，加强生物基础设施建设，促进生物技术融合应用，强化政策支持和制度保障，深化高水平对外开放，努力推进生物经济高质量发展，推动我国生物产业发展规模、自主创新能力、融合渗透能力、生物安全保障水平有力提升。 市场观察 上周医药生物板块上涨0.60%（排名23/31），年初至今板块下跌3.49%（排名21/31）。近期整体行情以震荡为主，主线相对模糊。 多肽药物推陈出新，生产复杂度提升，重点推荐多肽产业链系列公司： 1)从1922年胰岛素首次应用于临床治疗以来，多肽药物已历经100年的发展，截至2023年1月，全球上市多肽药物近180种。随着多肽结构修饰与化学改造方法迭代，包括肽链骨架的改造，以及引入脂肪酸、聚乙二醇、蛋白融合等进行修饰优化，解决了多肽药物选择性差、易降解、半衰期短等问题；叠加新靶点开发、新适应症拓展以及剂型优化，为多肽药物的市场空间带来新增量，我们认为未来多肽药物市场空间有望持续扩大。 2)随着多肽药物氨基酸序列延长、非天然氨基酸改造以及侧链修饰等，多肽药物分子复杂程度大幅提升，多肽大规模制备面临工艺研发能力不足、商业化产能限制、放大工艺复杂等难题，药企对多肽CDMO服务以及多肽原料药供应的需求有望逐步提升，我们认为具备多肽商业化生产经验以及领先技术能力的外包公司与原料药公司将明显受益。 3)多肽合成方法可分为生物合成法及化学合成法，固相合成方法基于工艺开发高效、操作方便、收率高等优势，逐步成为主流的多肽合成方法。固相合成通过固相载体链接、多步缩合反应、修饰、分离纯化等环节，最终获得目标多肽。在固相合成过程中，固相载体的选择、多肽合成试剂的质量稳定性、以及分离纯化方法的选择，均对多肽药物的收率、纯度产生较大影响，我们认为相关领域拥有商业化项目经验以及稳定供应能力的供应商有望受到市场青睐。 我们基于产业链环节、产业链地位以及标的稀缺性三个维度，建议关注相关个股： ①CXO：药明康德，凯莱英，诺泰生物，圣诺生物 ②多肽试剂：昊帆生物，蓝晓科技，纳微科技 ③原料药：诺泰生物，普利制药，翰宇药业 风险提示：市场震荡风险，多肽药物研发不及预期，产能建设不及预期，订单需求波动风险 5% 1% -3% -7% -11% -15% -19% 2022-062022-102023-02 资料来源：贝格数据 相关报告1《医药生物-行业专题研究:2022年报&2023一季报上市公司业绩总结》2023-06-15 2《医药生物-行业研究周报:为什么看好制药板块医药“老朋友”的投资机会》2023-06-12 3《医药生物-行业研究周报:周观点:高景气度下持续紧抓中药主线机会》2023-05-22 请务必阅读正文之后的信息披露和免责申明1 1.一周观点：多肽药物产业链——推陈出新，未来可期 行业动态 1）6月13日，国家医疗保障局网站发布2022年度医保基金飞行检查情况公告。2022 年国家医保局联合财政部、国家卫生健康委、国家中医药局等部门，按照《关于开展2022年度医疗保障基金飞行检查工作的通知》要求，在全国范围内组织医保基金飞行检查。从检查情况看，各定点医疗机构持续健全内部管理制度、规范医务人员诊疗行为，取得更加合理使用医保基金的积极成效。 2）6月10日，第十五届中国生物产业大会在湖北省武汉市召开。国家发展改革委充分发挥生物经济发展部际协调机制作用，会同有关方面抓紧做好《“十四五”生物经济发展规划》实施工作，推动我国生物产业发展规模、自主创新能力、融合渗透能力、生物安全保障水平有力提升。国家发展改革委将会同有关部门，加强生物基础设施建设，促进生物技术融合应用，强化政策支持和制度保障，深化高水平对外开放，努力推进生物经济高质量发展。 市场观察 上周医药生物板块上涨0.60%（排名23/31），年初至今板块下跌3.49%（排名21/31）。近期整体行情以震荡为主，主线相对模糊。 行业观点：多肽药物推陈出新，生产复杂度提升，重点推荐多肽产业链系列公司。 1)从1922年胰岛素首次应用于临床治疗以来，多肽药物已历经100年的发展，截至2023年1月，全球上市多肽药物近180种。随着多肽结构修饰与化学改造方法迭代，包括肽链骨架的改造，以及引入脂肪酸、聚乙二醇、蛋白融合等进行修饰优化，解决了多肽药物选择性差、易降解、半衰期短等问题；叠加新靶点开发、新适应症拓展以及剂型优化，为多肽药物的市场空间带来新增量，我们认为未来多肽药物市场空间有望持续扩大。 2)随着多肽药物氨基酸序列延长、非天然氨基酸改造以及侧链修饰等，多肽药物分子复杂程度大幅提升，多肽大规模制备面临工艺研发能力不足、商业化产能限制、放大工艺复杂等难题，药企对多肽CDMO服务以及多肽原料药供应的需求有望逐步提升，我们认为具备多肽商业化生产经验以及领先技术能力的外包公司与原料药公司将明显受益。 3)多肽合成方法可分为生物合成法及化学合成法，固相合成方法基于工艺开发高效、操作方便、收率高等优势，逐步成为主流的多肽合成方法。固相合成通过固相载体链接、多步缩合反应、修饰、分离纯化等环节，最终获得目标多肽。在固相合成过程中，固相载体的选择、多肽合成试剂的质量稳定性、以及分离纯化方法的选择，均对多肽药物的收率、纯度产生较大影响，我们认为相关领域拥有商业化项目经验以及稳定供应能力的供应商有望受到市场青睐。 我们基于产业链环节、产业链地位以及标的稀缺性三个维度，建议关注相关个股： ①CXO：药明康德，凯莱英，诺泰生物，圣诺生物 ②多肽试剂：昊帆生物，蓝晓科技，纳微科技 ③原料药：诺泰生物，普利制药，翰宇药业 1.1.多肽药物：多肽药物推陈出新，市场规模快速增长 多肽药物是指通过化学合成、基因重组或从动植物中提取的具有特定治疗作用的多肽，通常由10-50个氨基酸组成。多肽根据分泌部位可分为：内源性生物活性肽与外源性生物活性肽，即人体内存在的天然生物活性肽与人体外的肽类物质。多肽类药物相较于小分子化药和蛋白类药物均具有优势：相较于小分子化药，多肽具有更高的活性和更强的选择性， 在治疗复杂疾病方面优势明显，且由于多肽本身是氨基酸组成的化合物，其代谢产物为氨基酸，对人体一般没有副作用或副作用很小；相较于蛋白质药物，多肽药物具有稳定性好、纯度高、生产成本低、免疫原性低或无免疫原性等优势。在药物研发阶段，还能通过化学修饰改进药物候选物的亲和力、溶解性、药代动力学性质、毒性等，支持多肽类药物候选物的快速筛选。 图1：多肽药物与传统小分子化药和蛋白质药物的比较 资料来源：诺泰生物招股书，天风证券研究所 截至2023年1月，全球已上市多肽药物近180种，主要分布在7大疾病治疗领域，包括罕见病、肿瘤、糖尿病、代谢、胃肠道、骨科、免疫、心血管疾病等，其中销售额TOP1产品是诺和诺德的司美格鲁肽，2022年销售额为109.1亿美元。随着多肽结构修饰与化学改造方法迭代，包括肽链骨架的改造，以及引入脂肪酸、聚乙二醇、蛋白融合等进行修饰优化，解决了多肽药物选择性差、易降解、半衰期短等问题；叠加新靶点开发、新适应症拓展以及剂型优化，肽类药物市场规模迅速扩大。根据弗若斯特沙利文数据预测，全球肽类药物市场有望由2020年332亿美元增加至2025年960亿美元，2020年至2025 年的复合年增长率为8.8%；中国的肽类药物市场将由2020年的85亿元增至2025年的 182亿元，复合年增长率为16.3%。 图2：全球多肽药物开发历程 资料来源：NatRevDrugDiscov.2021，维渡纵横，凯莱英Asymchem公众号，天风证券研究所 1.2.多肽合成方法：制备方法迭代更新，固相合成蓬勃发展 目前多肽合成方法可分为生物合成法及化学合成法。随着基因重组技术的发展，多肽生物合成法除传统的天然提取法，酶解法、基因重组法也在多肽合成中得到逐步应用；多肽化学合成法利用保护基团保护原料氨基酸中暂不反应的基团，保证反应按照设计方向进行，通过氨基酸之间的缩合反应来实现氨基酸连接延长，以获得特定序列的多肽。 图3：多肽合成技术迭代 资料来源：肽研社公众号，天风证券研究所 生物合成：包括天然提取法、酶催化法、发酵法，以及基因重组法。 传统发酵法成本低但分离难度大：发酵法是利用微生物代谢获得多肽，优势是成本低，但分离难度较大。发酵法能直接生产的多肽药物产品较少，一方面与化学合成法联合使用制备多肽药物，诺和诺德司美格鲁肽即通过发酵法+固相合成法制备；一方面发酵法也是基因重组法的基础，应用前景广阔。 基因工程法是未来的研究方向：基于合成生物学技术生产多肽药物，适合长链肽、复杂肽的制备。基因工程法的优势是表达定向、安全环保，不足之处在于研发难度大、周期长、产率低。 化学合成：化学合成法分为固相合成和液相合成，两种方法的主要区别在于是否使用固相载体树脂。 液相合成适用于短链肽合成：液相合成法发展较早，分为逐步合成及片段缩合。①逐步合成通常是从多肽链的C端逐步添加连接氨基酸直至整个多肽链完成。②片段缩合一般先合成各个所需片段，再将各片段缩合合成目标多肽。液相方法由于污染大、纯化复杂等原因已逐步被固相合成方法所替代。基于单位成本较低等原因，通常在10个氨基酸以下的多肽合成中有较广泛的使用。 固相合成是目前主流多肽合成方法：多肽固相合成法已成为目前最主流的多肽药物合成方法，美国生物化学家Merrifield于1963年提出固相合成法，并于1984年获得诺贝尔化学奖。目前主要可分为Boc固相合成法与Fmoc固相合成法。固相合成法中第一个氨基酸的C端预先固定在不溶性载体树脂上，通过缩合反应将该氨基酸脱保护的N端与羧基已活化的第二个氨基酸进行连接，重复操作（缩合→洗涤→脱保护→洗涤→下一轮缩合），达到所要合成的肽链长度，逐步连接氨基酸，之后进行切肽、修饰、分离纯化，最终获得目标多肽。相比液相合成法，固相合成法操作方便，产品收率和纯度较高，带来多肽药物合成加速发展。 图4：固相合成Fmoc法合成机理图5：利用Fmoc固相合成多肽过程 资料来源：《多肽药物制备工艺研究进展》郑龙，天风证券研究所资料来源：Therapeuticpeptides:currentapplicationsandfuturedirections, WangL.等，天风证券研究所 多肽合成试剂在多肽合成中至关重要：多肽药物的氨基酸之间通过酰胺键相连，酰胺键(-CO-NH-)是一氨基酸的羧基与另一氨基酸的氨基(-NH2)经过脱水缩合反应形成的化学键。酰胺反应过程中所需的多肽合成试剂，根据性能可分为缩合试剂、保护试剂和手性消旋抑制试剂。缩合试剂的作用是加快反应速率、促进酰胺键的形成，包括碳二亚胺型、脲正离子型和磷正离子型；保护剂的作用是保护活性官能团，包括Fmoc系列和Boc系列；手性消旋抑制试剂的作用是抑制手性消旋产品的产生，提高药物纯度与活性。国外市场主要供应商有Sigma、AMRIGlobal等，国内市场主要供应商有昊帆生物、浙江普康化工等。 图6：多肽缩合剂竞争格局图7：多肽保护剂竞争格局