创新药周报：首款血友病B基因疗法获批，关注国内血友病疗法进展

www.hczq.com 创新药周报20221127： 首款血友病B基因疗法获批，关注国内血友病疗法进展 @2021华创版权所有 华创证券医药团队 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 血友病 血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，根据缺乏的凝血因子不同可分为血友病A和血友病B两种，其中血友病A缺乏凝血VIII因子，占比85%，血友病B缺乏凝血因子IX，占比15%。 根据美国CDC，血友病A发病率为1/5000名男性新生儿，其中2/3为重度，每年约有400名婴儿出生时患有血友病A，美国有多达33000名男性患有该疾病。血友病B发病率为1/30000男性新生儿，其中1/2为重度。2020年，我国共有14.2万血友病患者，其中A型和B型分别约为12.1万人和2.1万人。 血友病的治疗包括替代治疗和预防治疗。替代治疗首选重组或血源性凝血因子，主要在患者明显出血或者进行手术或其他创伤性操作时使用，目的在于及时止血，避免患者因凝血功能不足大量失血。预防治疗是为了防止出血而定期给予的规律性替代治疗，亿维持正常关节和肌肉功能。目前国际上没有统一的标准方案，国际常用方案在15-40IU/kg，血友病A型和B型分别每周3次或2次。国内普遍采用10-20IU/kg的低剂量方案，每周分别2-3次或1次，低于海外常用方案。使用凝血因子还会导致抑制物产生，效果逐渐降低，因此该领域存在巨大的未满足临床需求。 ┃血友病的发病机制 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。3 资料来源：ErikBerntorpetal.,Haemophilia，美国CDC，中华医学会血液学分会血 栓与止血学组,中国血友病协作组《血友病中国治疗指南（2020版）》华创证券 11月23日，FDA宣布批准CSLBehring公司的基因疗法Hemgenix（etranacogenedezaparvovec，研发名AMT-061）上市。这是FDA批准的首款治疗血友病B成人患者的基因疗法。 Hemgenix由CSLBehring公司和UniQure公司合作研发，利用AAV5载体递送表达凝血因子IXPadua变体的基因，该变体比普通凝血因子IX的活性强5-8倍，因此可以在更低的表达水平完成正常凝血功能。AAV5载体能够将该基因递送至肝脏，在肝细胞中合成新的凝血因子IX变体，从而达到促进凝血，减少出血事件发生的治疗效果。 ┃AMT-061疗法设计方案 本次获批基于临床研究HOPE-B的积极结果。HOPE-B是一项多中心、开放标签、单臂III期临床试验，旨在评估etranacogenedezaparvovec疗法在B型血友病成人患者中的疗效与安全性。 该研究共纳入了54名B型血友病患者，接受剂量为2x10^13gc/kg的单次静脉输注，其中53名B型血友病患者接受了18个月的随访。HOPE-B研究主要终点为与接受6个月预防疗法相比，接受etranacogenedezaparvovec治疗的患者在稳定表达FIX后的第52周的年出血率(ABR)是否达到非劣性。次要终点包括患者FIX的活性及给药后患者ABR的统计学差异。 ┃HOPE-B临床试验设计┃HOPE-B入组患者基线 研究结果显示，在降低B型血友病患者的ABR方面，etranacogenedezaparvovec相比预防疗法达到了非劣效性。在给药18个月时，接受etranacogenedezaparvovec治疗患者的ABR降低了64%(4.19到1.51，p=0.0002)，达到统计学意义的差异，显示出相比导入期预防疗法的优效。 受试者能够维持长时间稳定的FIX表达，6个月时FIX平均值（SD；min，max）为39.0IU/dL（±18.7；8.2，97.1），18个月时为36.9IU/dL（±21.4；4.5122.9）。 从治疗前到治疗后7-18个月，患者FIX使用量显著减少，平均减少了248825IU/年/人（P<0.0001）。96.3%（52/54）的参与者能够停止预防性的FIX输注。 安全性方面，共发生92例TRAEs，其中轻度74例（80.4%），中度16例（17.4%），重度2例（2%）。9名参与者转氨酶升高，所有患者均按照方案接受皮质类固醇治疗，平均持续时间为79天。共报告1例死亡和1例肝细胞癌，均与治疗无关。 ┃HOPE-B临床试验ABR数据┃HOPE-B临床试验患者FIX活性水平 2022年8月24日，信念医药（BeliefBioMed,BBM）全资子公司上海信致医药科技有限公司宣布其自主研发和生产的BBM-H901注射液（用于预防血友病B成年男性患者出血的AAV基因治疗药物）正式被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种名单。 BBM-H901注射液通过静脉给药将人凝血因子IX基因导入血友病B患者体内，从而提高并长期维持患者体内凝血因子水平。BBM-H901注射液药物的设计采用了拥有完全自主知识产权的肝靶向性血清型和高效基因表达盒，运用公司自主开发的无血清悬浮培养和层析工艺进行符合GMP要求的药物生产。 2022年5月20日，信念医药BBM-H901注射液的临床研究结果发表于《柳叶刀-血液病学》（TheLancetHaematology）。该IIT临床研究共纳入10例重型/中重型血友病B（FIX:C<2%）患者，静脉输注5×1012vg/kgBBM-H901注射液。完成中位58（IQR:51.5-99.5）周随访，FIX:C凝血因子达到平均36.9±20.5IU/dl。与国际同类研究相比，BBM-H901注射液起效迅速，载体衍生FIX:C在基因治疗后24h内即可表达，1周时达到57.1±20.2IU/dl（均值±SD），并在中位5（1,6）周时达到FIX:最高值64.1±22.5IU/dl（均值±SD）。经治疗后，BBM-H901给患者带来了显著临床获益。患者中位年化出血率从12次减少至0次；中位靶关节数从1.5个减少至0个；中位FIX药物输注次数从53.5次减少至0次。此外，BBM-H901也展现出良好的安全性，整个随访过程中无3-4级不良事件（AE）发生。 ┃BBM-H901IIT临床试验结果 2022年10月27日，全球首例接受单次静脉注射BBM-H901后，全膝关节置换术的病例报告发表于NEJM。 该患者静脉输注BBM-H901注射液的剂量为5×1012vg/kg，在关节置换前，监测其FIX:C维持在正常范围内（51.4IU/dL-85IU/dL，一期法），且随访期内无载体相关不良反应、无出血事件、无靶关节及FIX替代治疗事件发生。该患者在基因治疗前即存在血友病性关节病进展，严重影响其生活质量，患者成功接受了右侧全膝关节置换手术。围手术期内，在未经FIX替代治疗的情况下，手术过程中及术后均无过度出血（术中出血量约150mL）。监测患者围手术期凝血指标显示，手术日术前FIX:C为50.1IU/dL，术后下降至46IU/dL，术后第一天恢复至53.8IU/dL，此后5天内持续维持上升趋势至峰值79.3IU/dL，随后逐渐下降并趋于稳定（约60IU/dL）。 ┃BBM-H901治疗后进行全膝关节置换术病例报告数据 名称 研发公司 适应症 研发阶段 Etranacogenedezaparvovec UniQure/CSL 血友病B 已获批 Valoctocogeneroxaparvovec Biomarin 血友病A 已获批 SPK-9001 SparkTherapeutics/Pfizer 血友病B 临床III期 Giroctocogenefitelparvovec(菲格可基) Sangamo/Pfizer 血友病A 临床III期 Dirloctocogenesamoparvovec(萨迪可基) SparkTherapeutics 血友病A 临床III期 BBM-H901 信念医药 血友病B 临床III期 DTX-201 拜耳 血友病A 临床II期 ASC-618 ASCTherapeutics 血友病A 临床II期 SHP-654 Baxalta/Takeda 血友病A 临床II期 TI-168 TeraImmuneInc 血友病A 临床II期 BAX-335 BaxaltaIncorporated 血友病B 临床II期 Verbrinacogenesetparvovec FreelineTherapeutics 血友病B 临床II期 VGB-R04 上海天泽云泰生物医药有限公司 血友病B 临床II期 ZS-801 四川至善唯新生物科技有限公司 血友病B 临床II期 AAV2-8-HLP-FVIII-V3 英国伦敦大学学院 血友病A 临床I期 AutologousCD34+peripheralbloodstemcells TheMedicalCollegeOfWisconsinNonprofit; 血友病A 临床I期 CD68-ET3-LVCD34+ ExpressionTherapeuticsLlc; 血友病A 临床I期 YUVA-GT-F801 深圳市免疫基因治疗研究院 血友病A 临床I期 YUVA-GT-F901 诺华制药/深圳市免疫基因治疗研究院 血友病B 临床I期 神州细胞自主研发的重组凝血八因子产品SCT800，是首款获批国产重组凝血八因子蛋白药物，用于治疗甲型血友病。长期以来，由于生产难度大、生产成本高，凝血八因子药物一直供应不足，造成这一类罕见病患者用药不够、身体状况不佳。公司通过工程技术创新，极大地提升了重组八因子的产量，现有一条生产线的设计产能最高每年可达到100亿国际单位，接近2017年全球八因子的总消耗量。 公司于2020年公布了SCT800临床试验结果。SCT800-302研究是一项多中心、开放、单臂评估重组人凝血因子VIII（SCT800）在既往接受过因子VIII治疗的重型甲型血友病患者（≥12岁）中预防治疗的有效性、安全性和药代动力学研究。结果表明，SCT800为第三代rFVIII，具有稳健的PK特征，数据与其他已上市重组人凝血因子VIII相似；且SCT800预防治疗年化出血率显著降低，与预防治疗前相 比，出血事件风险降低95%，能够防止关节损伤，改善患者生活质量。安全性方面，在PTP患者中无抑制物产生，不良反应发生率低。 1% 辉瑞, 9% Baxalta,49% 拜耳,42% ┃中国八因子市场规模（亿元）┃2021年中国重组八因子市场格局┃神州细胞季度收入（亿元） 血源八因子 血源八因子增速 重组八因子 重组八因子增速 30 25 20 15 10 5 0 20172018201920202021 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% -10% 神州细胞, 3 0.1 1.56 1.24 2.2 2.74 2 1 0 2021Q32021Q42022Q12022Q22022Q3 名称 研发公司 中国研发阶段 Moroctocogalfa PfizerEuropeMaEeig 已获批 Octocogalfa 拜耳 已获批 Rurioctocogalfa Baxalta/Shire/Takeda 已获批 Beroctocogalfa 韩国绿十字株式会社 已获批 Turoctocogalfa 诺和诺德制药 已获批 重组人凝血因子VIII 神州细胞工程有限公司; 已获批 重组人凝血因子VIII 正大天晴 申请上市 重组人凝血因子VIII-Fc融合蛋白 江苏晟斯生物制药有限公司 申请上市 Susoctocogalfa BaxaltaIncorporated 申请上市 人凝血因子VIII生物类似药 正大天晴 临床III期 重组人凝血因子VIIIFc融合蛋白 赛