医药行业：2023年医药研发年度回顾

《年度回年顾医》药研发 白皮书 2023 CiľelinePharmaprojecľs高级总监IanLloyd著作 2023年4月 积跬重步塑，未至来千里 引言 欢迎查阅Pharmaprojecľs的2023年医药研发趋势报告。30多年来，我每年都会对医药研发的进展进 行回顾。在本文中，我将对2023年年初的情况进行分析。我们将按公司、治疗领域、疾病、靶点和药物类型来研究管线，进而评估行业趋势。使用的数据主要来自Pharmaprojecľs，它是Ciľeline产品套件的一部分，自1980年以来一直在跟踪全球药物开发的形势。在这份报告之后，我们的年度增刊将回顾刚刚过去的一年中新型活性物质的上市情况。但在本文中，我们将讲述当今药物研发的历史进程，其中巨擘众多，覆盖全球，无疑也存在着许多出人意料的情节转折。希望本文能令读者手不释卷！ 本报告（自1993年以来不间断发布，本版为第31版）的长期读者都知道，近年来，我在每版报告中都引入了不同的主题，以突出要点，进行类比，并通过可能略显枯燥的统计数据、图表以及表格，为原本十分冗长的记叙增色一二。迄今为止，选定的主题包括天文学、电影、自然界、音乐、餐饮、科幻小说，以及去年的旅游。今年，我决定通过文学和书籍方面的点缀来论述我的观点。讲故事的历史与人类本身的历史一样悠久，而小说更是一直被视为可以帮助我们理解现实世界的桥梁。伟大的文学作品能够启迪、刺激、逗乐并吸引读者。我当然并非莎翁，但我希望我的文字能如同伟大的小说给人类境况带来启迪一样，给制药业的现状带来一些启发。 那么，用什么作为今年代表作的开场白呢？能引起读者兴趣的妙语警句尤为重要。会有各种线上投票要求选 择不同书籍中最具吸引力的开场白，但有些开场白经常出现在前十名，因此对于经典的开场白结构，读者都有一定程度的共识。其中被反复引用的开场白包括：“但凡财运俱佳的单身汉，必然想娶妻成家，这是举世公认的道理。”（简·奥斯丁，《傲慢与偏见》（1813年））；“四月间，天气寒冷晴朗，钟敲了十三下。”（乔治·奥威尔，《1984》（1949年））；“你要是真的想听我聊，首先想知道的，大概就是我在哪儿出生，我糟糕的童年是怎么过来的，我爸妈在我出生前是干嘛的，还有什么大卫·科波菲尔故事式的屁话，可是说实话，那些我都不想说。”（杰罗姆·大卫·塞林格，《麦田里的守望者》（1951年）），以及“故事中的一切，或多或少都发生过。”（库尔特·冯内古特，《第五屠宰场》 （1969年））。但是，查尔斯·狄更斯1859年的开创性作品《双城记》中的开场白，作为史上最著名的小说开场白之一，恰如其分地叙述了过去几年制药业的发展状况：“这是最好的时代，这是最坏的时代；这是智慧的年代，这是愚蠢的年代；这是信仰的时期，这是怀疑的时期；这是光明的季节，这是黑暗的季节；这是希望之春，这是绝望之冬。” 当然，我在此想到的是新冠肺炎疫情。这是一个全球性灾难事件，它使整个世界陷入动荡，也使制药业成为这一事件中无法撼动的焦点。顷刻间，人们将期望寄托于药物研发，期望其能担负起英雄式的拯救使命，但与此同时，通往人们憧憬的幸福终点之路上总会碰到新的重重阻碍。由于实验人员被困在家中，临床试验只能暂停，药物开发的脚本不得不全部重写。 下一页继续…… 引言（续） 的许多人都感觉仿佛活在堪比玛格丽特·阿特伍德创作 但是，优秀的作者会告诉您，如果没有危机，就无法营造紧张氛围，也就无法推动情节的发展。在这一时期，我们 中 的反乌托邦剧情中，在这场几乎前所未有的危机中，人们 随即对解决方案进行了近乎荷马史诗般的不懈探索。秉持着托马斯·哈代（《远离尘嚣》（1874年））中加布里 心 埃研尔究·奥。克令的人坚难忍以精置神信，的药是物，研疫发苗产在业极仍短在的坚时持间不内懈便地被研潜 《战争与和平》 发出来，其发现过程更像是一部中篇小说，而非预想的如 同（列夫·托尔斯泰（1869年））一般的大部头巨著。疫苗使整个世界在一定程度上迅速恢复到了 走向 正常状态，制药业成为甘道夫一般的精灵巫师，带领人们了和平与繁荣。在2023年1月撰写本篇文章之时， 至少在西方，人们感觉到生活中的这段黑暗时期已基本结 未完待续… 束。新冠病毒最喜欢的就是庞大的“配角阵容”，因为病毒可以在其中滋生难以预料的潜在新型变体。就像连载小说经常出现的那样，有关疫情的故事仍然 从各个方面而言，每种药物都像文学人物一样经历了一段旅程。在故事开始之初，我们在临床前开发期间对每种新分子进行了了解，我们发现了分子的典型特质、分子的优势与劣势，及其在新兴故事中的潜在作用。经历临床发展阶段时，一些药物会在故事中继续向前发展，此类药物由于发挥了积极的效用而得到了浓墨重彩的刻画，而另一些药物则一路跌跌撞撞，深陷在《艰难时世》（查尔斯·狄更斯（1854年））中，其他“药物角色”则被彻底扼杀。当“分分合合”的故事线来到结局时，戏剧性的紧张氛围达到了高潮，而我们还在拭目以待，想知道“上帝之手”会写下我们憧憬的幸福结局，还是会将药物的命运禁锢在更富悲剧性的最后一幕上。如果能实现《皆大欢喜》 （威廉·莎士比亚（1623年）），负责成功研发分子的制药公司很快就会着手安排续集。 那么，现在可以在您最喜爱的椅子上坐下，给自己倒上一杯酒或其他您喜欢的饮品，让我们一起翻开2023年的故事。我将作为您的叙述者，带您了解故事中的角色与必然发生的曲折情节。您坐好了的话我们就开始吧。 但制药行业似乎正从这一动荡时期中走出来，变得更加强大和有底气，并且能够保持独立的批判性眼光，在此不恰 的 当地误用莎士比亚的《尤利乌斯·恺撒》（1599年）中一句话：“朋友们、罗马人、同胞们：我们在此（主要）是为了赞颂制药行业，而非埋葬它。”对于旁观者而 言，制药行业的发展《趋尤利势西可斯能》就像詹姆斯·乔伊斯那本枯 “开始总在今天” （玛丽·雪莱，《短篇小说第二卷》（2014年）） 燥难懂的著名小说（1922年）一样隐晦， 程 因中此所我有的纠目结的错是乱要的厘情清节20线2索3年。年您初可制以药将行我业视药为物一开位发会进 在故事的正文中加附入注与解释的文学评论家。希望我的文字能发挥脚注或解释性评论的作用，帮助您了解当今药物研发的故事情节、了解故事中的角色与细微差别。 目录 第一章引言：管线总规模 —05 第二章布景：按阶段划分的年管线 制药行业的规模前所未有 —202307 第三章主角：领先公司 故事字数越多，是否意味着文句就越发冗长难懂？ —10 第四章故事情节：领先疗法 在我们的众多角色中，主角的作用越来越小 —21 第五章故事高潮：机理与靶点 治疗癌症仍然是业内的主要呼声 —37 第六章惯用手法：管线药物类型 免疫肿瘤学导致最受关注的蛋白质领域产生了微妙变化 —43 是否运用生物技术—这是个问题 后全球记性：事医件药是传否会奇让的医续药篇行走业偏向离如其何宗？旨？47 关于作者51 42023年4月版权所有©2023PharmaInľelligenceUKLimiľed，Ciľeline下属公司。 第制药一行章业—的规引模言前：所管未线有总规模 今年这份报告的前言，将通过查阅当前正处于研发“管线”中的药物总数来概括故事范围——类似于J.R.R.托尔金小说卷首经常呈现的中土世界地图。本报告中的所有分析都将集中在这组药物上，因此首先需要定义一下“管线”一词的确切含义。我们在此计入的是制药公司正在开发的所有药物，从临床前阶段的药物，到临床试验和监管批准的各个阶段，再到上市的药物。已上市的药物仍计入在内，但前提是此类针对于其他适应症或市场的药物仍处在开发中。已终止开发或已完成开发的药物不包括在内。所有数据采集时间为2023年1月3日至4日。 在过去几卷有关药物开发的传奇故事中，事件频发，剧情错综复杂。现在也许是时候对其加以评估总结，并对我们的世界所处的局势与前行的方向作出判断。图1明确显示，这一时期的故事字数再次增加，因为总体管线规模再次创下新高，有21292种药物正在开发中。这意 味着相比2022年增长5.89%，诚然，这比去年8.22% 的增长率要低。但是相比2021年的4.76%有所上升， 关键是这一增长率并未远低于6.90%的五年平均增长率。因此，也许这更加凸显出今年增长率的稳定性与可持续性，因为制药行业在经历了过去三年的动荡之后已经稳定下来。 图1：2001-23年按年份分列的管线总规模 来源：Pharmaprojecľs®，2023年1月 25,000 17,737 18,582 20,109 21,292 20,000 DRUGCOUNT 12,300 13,718 14,872 15,267 16,181 15,000 6,416 6,994 7,360 7,406 7,737 9,217 9,605 9,737 9,713 10,452 10,479 11,307 10,000 5,995 6,198 5,000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 YEAR 52023年4月版权所有©2023PharmaInľelligenceUKLimiľed，Ciľeline下属公司。 第制药一行章业—的规引模言前：所管未线有总规模 这意味着，正在开发的药物相比去年同期增加了1183种，去年增加的药物为1527种，前年增加的则为845种。 2022年间，Pharmaprojecľs数据库中增加的新药总数 为5082种，大大少于2021年增加的6343种。但是，该年的数字肯定受到一些“新冠疫情反弹”的影响，因为去年的增长数仍然超过了2020年的4730种。由于我们对公司管线持续审查的日益更新，因而感觉每年增加约5000种新药更真实地反映出在12个月内进入研发阶段的新型候选药物的数量。 但如前所述，我们的管线规模不仅受新增药物的制约， 今年的研发书籍更像是一部绝无仅有且震撼人心的巨著。与以往一样，对这种引人兴奋且前所未有的管线规模，我们会通过警示进行提醒，绝大多数药物仍处于上市前阶段，因此，此类药物可以说是治疗患者过程中附带的风险成本，而非利润丰厚的收入来源。2021年成功上市的新 此前的产出量2020年82种的记录。2022 型活性物质(NAS)数量再次刷新纪年录是，否达能到赶9上7这种一，惊远人超 年 据，看看2022年是否能达到 ?这并非不可能：到目前为止，我们报告的2022NAS大约有60种，与我们去年同期了解到的数量相差无几。我们会在春季发布的NAS增刊中进一步完善数 而且也受到已退出药物的制约。在增加了物之后，最终净剩 5082种药 2021年的数据，这肯定会 十分有趣。毕竟，一部宏大的小说只有让读者满意，才称 1183种药物，这就意味着必定有 3899种候选药物退出了管线。2022年间，有282种药 物被确认为停产（多于2021年的221种），另有3804 种药物因被标记为“无开发报告”而从“活跃”类数据集中移出（少于上一年的4658种—请注意，由于药物可以在一年中进入并退出开发阶段，因而此处数字并不能完全相加求和）。总体而言，2022年间的流失率有所降低，但流失的速度仍然十分显著。 那故事“新主角”的主要“拥戴对象”是谁呢？在新发现的候选药物中，有40%以上（准确而言是40.7%）至少针对一种癌症。这一数字高于前一年的38.8%，遥遥领先于第二名神经病学类药物的13.5%。有趣的是，有19.5%的新型候选药物专门针对一种或多种罕见疾病， 与2021年17.5%的数据相比，有了显著提升。至于哪家公司对数字增长的贡献最大，引人注意的是，中国公司江苏恒瑞医药首次在这一领域独占鳌头。常见的贡献者Pfizer（辉瑞）与Roche（罗氏）紧随其后。在2022年新型药物的研发地点方面，美国凭借1840种候选药 物的数量遥遥领先，而中国则以1