医药生物行业寻找未被满足的临床需求（1）：EGFR突变的非小细胞肺癌

证券研究报告|2023年06月29日 寻找未被满足的临床需求（1） ——EGFR突变的非小细胞肺癌 行业研究·深度报告医药生物 投资评级：超配（维持评级） 证券分析师：张佳博 zhangjiabo@guosen.com.cnS0980523050001 证券分析师：陈益凌 021-60933167 chenyiling@guosen.com.cnS0980519010002 证券分析师：陈曦炳 0755-81982939 chenxibing@guosen.com.cnS0980521120001 •EGFR是非小细胞肺癌最常见的驱动基因，三代EGFR-TKI耐药后缺乏有效治疗手段。肺癌是全球范围内发病率、死亡率最高的肿瘤之一，其中携带EGFR突变（EGFRmut）的患者约占中国非小细胞肺癌（NSCLC）患者的40%，EGFR是最常见的驱动基因。EGFR-TKI是EGFRmutNSCLC的核心治疗手段，其中三代EGFR-TKI已成为了主要治疗药物，国内销售额达百亿以上。然而，三代EGFR-TKI耐药后的患者缺乏有效治疗手段，后线治疗的主要手段是含铂化疗，患者生存期较短，存在较大的未被满足的临床需求。 •TKI耐药后的EGFRmutNSCLC：免疫治疗、ADC、双抗等药物各显神通。免疫治疗早期在TKI耐药的患者中的探索并不顺利，但信达生物的信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗组合在中国获批上市，成为全球首个成功的免疫治疗方案；康方生物的依沃西单抗同样读出了良好的早期临床数据。另一方面，TROP2/HER3等靶点的ADC药物也在这一适应症中取得了优秀的数据，第一三共的Dato-DXd、HER3-DXd，科伦博泰的SKB264，以及百利天恒的BL-B01D1处在领先的梯队。另外，强生的埃万妥单抗（EGFRxMET双抗）也在一/二线适应症中推进临床，贝达药业同靶点的MCLA-129正快速跟随。新的药物形态和组合能为患者带来显著的临床获益，将共同竞争TKI耐药后的肺癌市场。 •联合用药挑战奥希替尼一线治疗的地位。随着一些候选药物在后线的治疗中显示出明显的临床优势，多种药物已经向EGFR-TKI的一线地位发起挑战。目前普遍采取的策略是采用另一种MOA的药物（化疗/双抗/ADC等）与EGFR-TKI（奥希替尼）进行联用，希望能在前线为患者带来临床获益。奥希替尼+化疗头对头奥希替尼达到了PFS的临床终点，埃万妥单抗+拉泽替尼（三代EGFR-TKI）的关键临床即将进行数据读出，奥希替尼与TROP2/HER3-ADC联用也正在进行临床探索；我们认为，联合用药在一线治疗已经显现出优效的潜质，但仍需长期随访观察OS获益以及整体安全性数据，联合用药有望成为一线治疗中的新选择。 •投资建议：在EGFR-TKI单药主导了EGFRmutNSCLC的治疗多年之后，EGFRmutNSCLC一线、二线的治疗范式可能即将迎来变化。ADC、双抗等药物形态有望为患者带来额外的临床获益，免疫治疗也将在二线治疗中占据一席之地。推荐买入康方生物（依沃西单抗TKI耐药后的EGFRmutNSCLC适应症准备申报上市），建议关注贝达药业（EGFRxMET双抗国内快速跟随者），和黄医药（赛沃替尼开拓与奥希替尼联用适应症），百利天恒（双抗ADC早期数据优秀），以及ADC特色biotech科伦博泰（拟上市）。 •风险提示：研发进度不及预期的风险、监管政策调整的风险、医保降价超预期的风险、商业化进度不及预期的风险 01 三代EGFR-TKI耐药后存在未被满足的临床需求 02 EGFR-TKI耐药后的三大策略 03 联合用药挑战奥希替尼一线地位 04 投资建议及风险提示 肺癌是全球范围内发病率、死亡率最高的肿瘤之一。据国际癌症研究机构（IARC）统计，2020年全球肺癌新发数超过了220万例，发病数仅次于乳腺癌；在新增死亡数上，肺癌远超其他所有瘤种，位居全球首位。在中国每年约有80万的新发肺癌患者（美国约有22万）。 EGFR突变或高表达与多种实体瘤相关。EGFR（EpidermalGrowthFactorReceptor）即表皮生长因子受体，与配体（EGF、TGFα等）结合后激活下游信号通路，对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。在多种实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达，EGFR的高表达上调下游信号通路，或突变型EGFR受体的表达导致EGFR信号通路的持续活化是重要机制。 EGFR是非小细胞肺癌最常见的驱动基因。新发肺癌中，约有85%属于非小细胞肺癌（NSCLC），在中国的非小细胞肺癌患者中，约有50%携带明确的驱动基因突变，其中EGFR是最常见的驱动基因，EGFR突变的患者约占非小细胞肺癌患者的40%（欧美人群中的占比约为10%~15%），即中国每年约有接近30万EGFR突变（EGFRmut）NSCLC新发患者。 图：中国肺癌患者的分型及占比 肺癌(LC) 小细胞肺癌(SCLC)，15% 非小细胞肺癌(NSCLC)，85% 驱动基因阳性，50% 驱动基因阴性，50% EGFR突变，80% 其他突变(ALK、ROS1等)，20% 资料来源：国信证券经济研究所整理 EGFR-TKI成为EGFRmutNSCLC的一线/二线标准治疗。在EGFRmutNSCLC患者中，约90%~95%携带了外显子19缺失（exon19deletion）或L858R等EGFR敏感突变（EGFRsensitizingmutation），目前已有多款EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）获批成为EGFRmutNSCLC的一线/二线的标准治疗（SOC），包括一代/二代EGFR-TKI（阿法替尼、达可替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）和三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼）。 三代EGFR-TKI耐药的患者缺乏有效的治疗手段。患者在接受EGFR-TKI治疗一段时间后普遍会产生耐药，一代/二代EGFR-TKI治疗后耐药的患者中约50%~60%会携带T790M突变，可以采用三代EGFR进行二线治疗。同时，三代EGFR-TKI也获批了一线EGFRmutNSCLC适应症，并且在一线用药中体现出相对于一代/二代EGFR-TKI的PFS、OS优势。然而，三代EGFR-TKI（奥希替尼等）耐药后的患者缺乏有效的治疗手段，目前的标准治疗仅为含铂双药化疗，存在较大的未被满足的临床需求。 表：EGFR突变的非小细胞肺癌治疗（2023CSCO指南） 分期分层I级推荐II级推荐III级推荐 •吉非替尼或厄洛替尼+化疗（PS=0~1）（2A IV期EGFR敏感突变 NSCLC一线治疗 奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、阿法替尼、达 可替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼 类）； •厄洛替尼+贝伐珠单抗（2A类）； •含铂双药化疗±贝伐珠单抗（非鳞癌）（2A类 寡进展或 CNS进展 继续原EGFR-TKI治疗+局部治疗（2A类） 再次活检明确耐药机制 IV期EGFR敏感突变 NSCLC耐药后治疗 •一/二代TKI一线治疗失败再次活检T790M阳性 • 广泛进展 者：奥希替尼或阿美替尼或伏美替尼（3类）； • 再次活检T790M阴性者或者三代TKI治疗失败： 含铂双药化疗±贝伐珠单抗（非鳞癌）（2A类• 再次活检T790M阴性者：含铂双药化疗±贝伐培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗（非鳞癌）（2A类）；单抗+信迪利单抗 再次活检评估其他耐药机制 IV期EGFR敏感突变NSCLC靶向及含铂双药失败后治疗 PS=0~2单药化疗 单药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）（2A类）；安罗替尼（2A类） 资料来源：CSCO、国信证券经济研究所整理 一项奥希替尼头对头吉非替尼或厄洛替尼（一代/二代EGFR-TKI）的3期临床（FLAURA）奠定了奥希替尼在EGFRmutNSCLC一线标准治疗的地位。在FLAURA试验中，奥希替尼组（n=279）取得了18.9个月的mPFS，而对照组（吉非替尼=183，厄洛替尼=94）取得了10.2个月的mPFS（HR=0.46，p＜0.0001）。奥希替尼组和对照组的mOS分别为38.6vs31.8个月（HR=0.80，p=0.046）。相比于一代/二代EGFR-TKI，一线使用奥希替尼治疗的患者获得了更长的PFS和OS。 图：FLAURA试验PFS曲线 资料来源：奥希替尼药品说明书、国信证券经济研究所整理 图：FLAURA试验OS曲线 资料来源：DOI:10.1056/NEJMoa1913662、国信证券经济研究所整理 奥希替尼是由阿斯利康开发的三代EGFR-TKI，也是获FDA或EMA批准的唯一一款三代EGFR-TKI。奥希替尼在2015年获美国FDA批准上市，用于一代/二代EGFR-TKI治疗进展的EGFRmutNSCLC患者（携带T790M突变），之后又获得全球主要的监管机构批准，用于一线治疗EGFRmutNSCLC以及用于EGFRmutNSCLC的术后辅助治疗。2022年，奥希替尼全球销售约54亿美元，其中美国、欧洲和其他地区分别销售约20、10和24亿美元。 图：奥希替尼全球销售额（百万美元）及获批适应症情况 FDA 2L 1L 辅助 EMA 2L 1L 辅助 NMPA 2L 1L 辅助 6000 5000 4000 3000 2000 1000 140% 120% 100% 80% 60% 40% 20% 00% 20152016201720182019202020212022 美国欧洲其他YoY 资料来源：公司财报、Insight、国信证券经济研究所整理 随着更多的EGFR-TKIs的上市，尤其是国产EGFR-TKIs（埃克替尼、阿美替尼、伏美替尼）的上市以及进入医保，药物可及性不断提升，估计中国EGFR-TKI的全市场销售额在100亿以上，并且仍在持续提升。随着三代EGFR-TKIs（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼）上市并获批一线适应症，三代EGFR-TKI占到的市场份额快速提升，目前已经是患者的主要用药。 图：中国EGFR-TKI销售额测算（亿元）图：中国EGFR-TKI市场份额 120 100 80 60 40 20 0 201720182019202020212022 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% -10% 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 201720182019202020212022 EGFR-TKI销售YoY 三代二代一代 资料来源：各公司财报、Insight、国信证券经济研究所整理资料来源：各公司财报、Insight、国信证券经济研究所整理 由于有效性和安全性优异，三代EGFR-TKI在EGFRmutNSCLC的一线/二线治疗中有着广泛的使用；遗憾的是，三代EGFR-TKI耐药后，并无有效的靶向疗法，而免疫治疗的疗效也相对有限。TKI耐药后，患者采用含铂化疗以及后续的治疗手段，生存期仅1~2年；耐药后的EGFRmutNSCLC患者存在较大的未被满足的临床需求。 图：EGFRmutNSCLC治疗范式示意图 奥希替尼（3代TKI） 含铂化疗 BOC EGFRmutNSCLC T790M阳性 奥希替尼（3代TKI） 含铂化疗 BOC 1/2代TKI 含铂化疗 BOC T790M阴性 生存期 0m12m24m36m48m 资料来源：临床指南、药物说明书、国信证券经济研究所整理。注：BOC：bestofcare，包括其他化疗、抗VEGF治疗、免疫治疗等。图中生存期长度仅为示意。 使用奥希替尼的患者最终都会产生耐药，NSCLC的分子异质性导致了奥希替尼耐药机制的多样性。总的来说，奥希替尼耐药可以分成EGFR依赖和非EGFR依赖的机制。 1）EGFR依赖的耐药机制：主要是由于获得性的EGFR突变、T790M突变的消失，以及EGFR扩增。 2）非EGFR依赖的耐药机制：包括三大