创新药专题：BTK抑制剂，从一代到三代

创新药专题： BTK抑制剂，从一代到三代 西南证券研究发展中心 2023年5月 分析师：杜向阳执业证号：S1250520030002电话：021-68416017 邮箱：duxy@swsc.com.cn BTK抑制剂：二代产品放量可期，三代产品初步验证 •BTK异常激活与多种血液瘤和自免疾病相关。BTK在CLL/SLL等多种B细胞血液瘤中，以及在RA、MS、SLE等多种自身免疫性疾病中，介导与疾病密切相关的病生理过程。 •多款BTK抑制剂获批治疗B细胞血液瘤，相关市场空间巨大。目前全球获批五款BTK抑制剂，主要用于治疗多种B细胞淋巴瘤。2022年上述产品全球销售额约111亿美元，同比增长8.6%。 •二代BTK抑制剂临床优势明确，有望快速替代伊布替尼。伊布替尼作为全球首个获批的BTK抑制剂 ，2022年全球销售收入超过70亿美元。阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼等第二代BTK抑制剂着力改善药物靶向性及选择性，取得了更好的临床治疗效果。泽布替尼凭借优异的头对头临床研究数据，确立了其BTK靶点的同类最佳地位，有望快速替代伊布替尼市场。 •三代BTK抑制剂Pirtobrutinib获批上市，成功开拓cBTKi耐药后市场，前线治疗潜力仍待观察。2023年1月，非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib获FDA批准上市，用于治疗共价BTK抑制剂耐药后的MCL患者。初步耐药分析数据表明其可能较伊布替尼更早出现耐药，其前线市场潜力仍有待观察。 •投资建议：建议关注百济神州（688235）、诺诚健华（688428）、恒瑞医药（600276）等。 •风险提示：研发进度不及预期风险，市场竞争格局恶化风险，海外商业化进度不及预期风险等。 1 目录 1BTK抑制剂在B细胞淋巴瘤治疗中获得广泛使用 2二代BTK抑制剂有望替代一代产品市场 3三代BTK抑制剂Pirtobrutinib获批耐药后适应症 4相关标的 5风险提示 2 1.1BTK是靶向治疗B细胞恶性肿瘤、自身免疫病等疾病的潜在靶点 BTK相关信号通路 BTK参与维持B细胞的生理功能。BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶）是一种非受体蛋白酪氨酸激酶（NRTK） ，属于TEC激酶家族，在B细胞表面受体(BCR)等信号传导通路中发挥重要作用。生理情况下，BTK参与B细胞的发育成熟，以及B细胞的增殖、运输、趋化、黏附等过程。 BTK异常激活与多种血液瘤疾病相关。在CLL/SLL等多种B细胞血液瘤中，BTK持续激活下游AKT,ERK和NF-кB等通路，抑制恶性B淋巴细胞的凋亡，导致后者的异常增殖。 BTK异常激活与多种自身免疫疾病相关。在RA、MS、SLE等多种自身免疫性疾病中，BTK介导与疾病密切相关的病生理过程，包括产生自身抗体、分泌多种促炎因子。 数据来源：《MolecularCancer》，西南证券整理3 1.2BTK抑制剂作用区域及位点 •BTK抑制剂作用于BTK催化结构域的ATP结合区域，其中共价BTK抑制剂作用于C481位点。BTK分子由659个氨基酸组成，其结构可分为PH、TH、SH3、SH2和催化结构域等5个结构域。C端的催化结构域包含了激酶的ATP结合、底物催化以及调节自身活性的亚结构。BTK抑制剂主要作用于位于激酶裂口区的ATP结合区域。 •激酶结构可分为N端区域（Nlobe）和C端区域（Clobe）两个区域，在两者交界的裂口区即为ATP结合的区域，也是激酶抑制剂药物的主要作用区域。位于C端区域的亚结构活化环（activationloop）为激活激酶本身的调控区域。 BTK结构 •C481是位于BTK激酶ATP结合区域的一个半胱氨酸，系共价BTK抑制剂的结合位点。 BTK催化结构域及抑制剂结合区域示意图 数据来源：医药魔方，《Leukemia》，《FrontiersinImmunology》，西南证券整理4 αβ型肝脾T细胞淋巴瘤 系统性间变大细胞淋巴瘤 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 1.3淋巴瘤分类 非霍奇金氏淋巴瘤 淋巴瘤 霍奇金氏淋巴瘤 T细胞和NK细胞淋巴瘤 侵袭性 B细胞淋巴瘤 弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL) 套细胞淋巴瘤(MCL) 淋巴母细胞淋巴瘤 T细胞和NK细胞 淋巴瘤 惰性 B细胞淋巴瘤 皮肤T细胞淋巴瘤 华氏巨球蛋白血症（WM） 边缘性淋巴瘤（MZL） 慢性淋巴白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL） 滤泡性淋巴瘤(FL) 数据来源：ClevelandClinic，西南证券整理5 1.4BTK相关血液瘤患病人数 瘤种 简介 患病人数（2021年） 中国 美国 全球 CLL/SLL CLL与SLL是同一疾病的不同表现。疾病主要表现在血液时称为CLL，主要累及淋巴结时称为SLL 2.5万人 20万人 41.2万人 FL 曾被称为滤泡中心淋巴瘤和结节状淋巴瘤，肿瘤源自生发中心B细胞，是第二常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，患者在不治疗的情况下可生存数年 3.3万人 8.4万人 42.8万人 MZL 一种惰性成熟B细胞淋巴瘤，起源于淋巴滤泡的边缘区，可以发生于脾、淋巴结和黏膜组织 4.3万人 7.9万人 21.1万人 MCL 该疾病的发生源于淋巴结套区B细胞的突变，属于侵袭性成熟B细胞淋巴瘤，通常发生在60岁以上男性人群 1.8万人 1.1万人 9.8万人 WM 一种罕见的血液系统肿瘤，是由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的惰性淋巴瘤，易侵犯骨髓，并伴单克隆免疫球蛋白M血症，也可侵犯淋巴结和脾脏，甚至中枢等器官 0.4万人 0.9万人 3万人 合计 12.3万人 38.2万人 117.9万人 数据来源：弗若斯特沙利文（转引自诺诚健华招股书），SEER/NCI，《ExpertRevAnticancerTher》，《BritishJournalofCancer》，西南证券整理6 1.5慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者流 慢性淋巴细胞白血病 中国：2021年存量患者2.1~2.5万例，新发病例约6000~8000例 美国：2020年存量患者约21万例，2022年新发病例约2万例 初治 复发难治 有del(17p)/TP53突变 突变率：3%-8% 无del(17p)/TP53突变 >90% 有del(17p)/TP53突变 突变率：30%-35% 无del(17p)/TP53突变 65%-70% 存在严重伴随疾病(CIRS评分>6分) 无严重伴随疾病(CIRS评分<6分) 存在严重伴随疾病(CIRS评分>6分) 无严重伴随疾病(CIRS评分<6分) 数据来源：《CACancerJClin》，SEER/NCI，《CurrHematolMaligRep》，医药魔方，西南证券整理7 有del(17p)/ TP53突变 有治疗指征 慢性淋巴细胞 白血病 无治疗指征 无del(17p)/TP53突变 身体状态欠佳 (CIRS评分>6分) 1.6从CSCOCLL/SLL治疗指南看BTK抑制剂 CSCO恶性血液瘤诊疗指南（2022年版） 身体状态良好 (CIRS评分<6分) •伊布替尼 •泽布替尼 •奥布替尼 •其他疗法 •伊布替尼 •泽布替尼 •奥布替尼 •维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥珠单抗（BTK抑制剂不耐受/耐药，del(17p)/TP53突变 •其他疗法 •伊布替尼 •泽布替尼 •苯丁酸氮芥+利妥昔单抗/奥妥珠单抗（身体状态欠佳/CIRS评分>6） •苯达莫司汀+利妥昔单抗（身体状态良好/CIRS评分<6，年龄 >65且有IGHV突变） •其他疗法 复发难治患者 (优先推荐) 初治患者 (优先推荐) 数据来源：CSCO，西南证券整理注：仅列示指南优先推荐的疗法8 1.7从NCCNCLL/SLL治疗指南看BTK抑制剂 •从2023版NCCN指南来看，无论是否伴有del(17p)/TP53等高危基因突变，泽布替尼和阿卡替尼（±奥妥珠单抗）均获得指南的一线治疗优先推荐。 CLL/SLLNCCN指南2023v2 CLL/SLL不伴del(17p)/TP53突变 CLL/SLL伴有del(17p)/TP53突变 线数 优先推荐 其他推荐 优先推荐 其他推荐 一线 •阿卡替尼±奥妥珠单抗(1类)•维奈克拉+奥妥珠单抗(1类)•泽布替尼(1类) •伊布替尼(1类)•苯达莫司汀+CD20单抗•苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗•其他疗法 •阿卡替尼±奥妥珠单抗•维奈克拉+奥妥珠单抗•泽布替尼 •阿仑单抗±利妥昔单抗•高剂量甲泼尼龙(HDMP)+ 利妥昔单抗 •伊布替尼•奥妥珠单抗•其他疗法 二线及以上 •BTK抑制剂 阿卡替尼(1类)泽布替尼(1类) •BCL-2抑制剂 维奈克拉+利妥昔单抗(1 类) •伊布替尼(1类)•维奈克拉 •阿卡替尼(1类)•维奈克拉+利妥昔单抗(1 类) •维奈克拉•泽布替尼(1类) •伊布替尼(1类)•阿仑单抗±利妥昔单抗•度维利塞•高剂量甲泼尼龙(HDMP)+ 利妥昔单抗 •其他疗法 数据来源：NCCN，西南证券整理9 1.8已上市BTK抑制剂获批适应症 •第一代：伊布替尼为全球首个获批的BTK抑制剂，适应症覆盖最多； •第二代：阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼等第二代抑制剂，着力提高药物靶向性及安全性。其中泽布替尼的适应症 覆盖较全，阿卡替尼仅覆盖部分核心适应症； •第三代：以Pirtobrutinib为代表，系采用新的结合位点的非共价抑制剂。 伊布替尼 阿卡替尼 泽布替尼 奥布替尼 Pirtobrutinib 企业 强生 阿斯利康 百济神州 诺诚健华 礼来 上市时间 美国 2013年11月 2017年10月 2019年11月 2023年1月 中国 2017年8月 2023年3月 2020年6月 2020年12月 欧洲 2014年10月 2020年11月 2021年11月 已获批适应症 CLL 初治,复发难治 初治,复发难治 初治,复发难治 二线 MCL 二线 二线 二线 二线 cBTKi耐药后的三线用药 MZL 二线 二线 复发难治 WM 一线 一线 GVHD 二线 数据来源：医药魔方，西南证券整理10 1.9已上市BTK抑制剂商业化及定价信息 •第一代：伊布替尼2022年全球销售额约72亿美元，目前其销售额已进入下降通道。 •第二代：阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼用药成本均低于伊布替尼，目前处于快速放量期； •第三代：Pirtobrutinib上市后定价略高于此前的BTK抑制剂。 伊布替尼 阿卡替尼 泽布替尼 奥布替尼 Pirtobrutinib 企业 强生 阿斯利康 百济神州 诺诚健华 礼来 代别 第一代：不可逆 第二代：不可逆 第二代：不可逆 第二代：不可逆 第三代：可逆 2022年销售额（亿美元） 72 21 6 0.8 / yoy -17% 66% 159% 125% / 中国上市时间 2017.8 2023.3 2020.6 2020.12 / 上市后医保外年用药费用 MCL：79万元CLL/SLL：59万元 / 26万元 26万元 / 中国最新年用药费用 CLL/SLL：19万元MCL：25万元 / 12万元 13万元 / 医保谈判历史 2018年谈判目录2020年谈判续约 / 2020年谈判目录2021年谈判续约 2021年谈判目录 / 美国用药费用 MCL：29万美元CLL/SLL：22万美元 19万美元 19万美元 / 27万美元 数据来源：国家医保局，医药魔方，drug.com，西南证券整理11 1.10全球在研BTK抑制剂 药物 企业 目前进展 布局适应症 evobrutinib Merck III期 类风湿性关节炎;系统性红斑狼疮;多发性硬化症 fenebrutinib Roche III期 多发性硬化症等 ARQ531 MSD III期 CLL/SLL,WM.MCL,MZL等 remibrutinib Novartis III期 慢性自发性荨麻疹;干燥综合