创新差异化成型，KN046有望冲击胰腺癌FIC

基于自主打造的技术平台（单域抗体，CRIB双抗技术平台，CRAM混合抗体平台，和扩展的BADC/BIMC/TIMC/GIMC/CIMC平台），康宁杰瑞开发出了具有显著差异化和全球化潜力的产品管线，并且已经在商业化和临床数据上得到的验证。 KN046：肺癌即将报产，胰腺癌有望冲击first-in-class。KN046已开展覆盖非小细胞肺癌、胰腺癌、胸腺癌、肝癌、食管鳞癌、三阴乳腺癌等10余种肿瘤的20多项不同阶段临床试验。目前KN046的四项注册临床试验正在进行中，其中，KN046联合化疗一线治疗非小细胞肺癌的III期临床研究期中分析已成功达到预设PFS终点，有望在年内报产。 目前，其他PD-1/L1单抗治疗胰腺癌临床试验基本全部失败，国产的PD-1/L1单抗或者双抗也并未布局胰腺癌，全球范围内仅有部分早期联合用药的探索试验仍在进行。KN046是为数不多在推进胰腺癌一线III期临床试验的IO产品，一旦临床成功，有望验证成为同类最佳产品，同时有望拥有国际化价值。目前，KN046一线治疗胰腺癌III期推进顺利，预计将于年内揭盲。 KN026：胃癌二线III期进行中，有望切入乳腺癌一线+辅助。KN026为首个国产HER2双抗，表现出高效低毒的特点。胃癌单药疗效优于上一代HER2 ADC且安全性优于Enhertu，正在推进胃癌二线III临床。公司在SABCS2022上更新了KN026二期治疗乳腺癌一线和新辅助的优异数据，有望今年启动III期临床试验，进入乳腺癌前线广阔市场。 JSKN-003对标Enhertu，I期数据即将读出。JSKN-003为HER2双抗ADC，采用KN026作为弹头，靶向HER2的两个不同表位，毒素为定点偶联，DAR=3-4。临床前数据显示，JSKN-003具有更好的血清稳定性和潜在更优的安全性，在HER2高表达和低表达细胞（CDX模型）中均有很强的活性。 KN035：皮下注射，稀缺的高盈利PD-1/L1单抗。国内PD-1/L1单抗竞争激烈，年化费用已经下探至3万元水平，多数公司无法盈利。而康宁杰瑞的恩维达凭借皮下注射的优势，市占率不断提高，并且保持了较高的净利率水平，有望给公司带来持续正向现金流。 投资建议。康宁杰瑞自主研发的差异化创新单抗、双抗、ADC产品已经在商业化和临床数据上得到验证。我们预计公司2022-2024年的营业收入分别为1.54、3.85和8.32亿元，同比增长5.2%、150.8%和115.9%；归母净利润为-4.38、-2.61和-1.25亿元。根据DCF模型测算，给予公司整体估值244亿港元，对应目标价为25.2港元，维持“推荐”评级。 风险提示：临床进度不达预期，商业化表现不达预期，竞争格局变动，对外合作不达预期。 主要财务指标 一、康宁杰瑞：差异化管线逐渐成型 康宁杰瑞生物制药成立于2015年，是国内领先的专注于创新抗体自主研发、生产和商业化的biotech公司。 创始人徐霆博士拥有超过20年的生物创新药研发经验，先后在Archemix，Serono和Biogen等公司从事研发工作。徐霆博士在蛋白质工程和抗体药物筛选、工程化和CMC，以及动物药理、毒理等领域具有丰富的经验，参与开发的多个产品在欧美上市或进入临床阶段。回国后，徐霆博士成立康宁杰瑞并创建了具有自主知识产权的蛋白质/抗体工程平台、抗体筛选平台和多功能抗体开发平台。 图表1 CRIB双抗平台 图表2康宁杰瑞扩展技术平台 基于公司自主打造的技术平台（单域抗体，CRIB双抗技术平台，CRAM混合抗体平台，和扩展的BADC/BIMC/TIMC/GIMC/CIMC平台），康宁杰瑞开发出了具有显著差异化和全球化潜力的产品管线。 图表3康宁杰瑞临床研发管线 二、KN046：肺癌即将报产，胰腺癌有望冲击first-in-class KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，采用机制不同的CTLA-4与PD-L1单域抗体融合组成，可靶向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的Treg细胞。 KN046在澳大利亚、美国和中国已开展覆盖非小细胞肺癌、胰腺癌、胸腺癌、肝癌、食管鳞癌、三阴乳腺癌等10余种肿瘤的20多项不同阶段临床试验。基于在澳大利亚和中国取得的临床试验结果，FDA批准KN046在美国直接进入II期临床试验，并于2020年9月授予KN046用于治疗胸腺上皮肿瘤的孤儿药资格。目前KN046的四项注册临床试验正在进行中，其中KN046联合化疗一线治疗非小细胞肺癌的III期临床研究期中分析已成功达到预设PFS终点。 图表4 KN046主要临床试验 （一）一线肺癌III期研究已经达到PFS终点，预计年内BLA 2022年9月14日，康宁杰瑞在ESMO 2022年会上公布了KN046联合含铂双药化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌II期临床研究KN046-202的两年生存随访数据。 截至2022年3月15日，中位随访时间为23.1个月。共入组87例未接受过系统治疗的晚期非小细胞肺癌患者，其中队列1入组51例非鳞癌患者，队列2入组36例鳞癌患者。 试验结果显示，87例患者确认的客观缓解率（ORR）为46%。队列1和队列2的缓解持续时间(DoR)分别为9.7个月和7.3个月；中位无进展生存期（mPFS）分别为5.8个月和5.7个月；中位总生存期（mOS）分别为27.2个月和26.6个月。 安全性方面，KN046相关的3级TEAE发生率为34.5%，其中最常见的为腹泻(6.9%)、丙氨酸转氨酶升高(4.6%)、皮疹(4.6%,)等，3级及以上免疫相关AEs的发生率为12.6%。 图表5 KN046-202研究ORR数据 图表6 KN046-202研究生存曲线 康宁杰瑞已于2020年8月启动ENREACH-LUNG-01研究，这是一项晚期不可切除或转移性鳞状NSCLC患者中开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照性III期临床研究，共入组428例患者，按照1:1比例随机分配，接受KN046联合铂类化疗或安慰剂联合铂类化疗。 图表7 ENREACH-LUNG-01临床研究方案设计 2021年10月，ENREACH-LUNG-01研究提前完成全部患者入组，2022年3月完成第一次期中分析。结果显示，KN046联合含铂化疗相比安慰剂联合含铂化疗能够显著延长晚期鳞状NSCLC患者PFS，达到预设的优效性标准。 预计2023年，ENREACH-LUNG-01研究将读出OS数据并提交上市申请，率先突破免疫双抗大适应症。 图表8 KN046肺癌III期达到PFS终点 （二）胰腺癌III期顺利推进，有望冲击first-in-class 胰腺癌是医学界公认的“癌中之王”，其中约90%的胰腺癌为胰腺导管腺癌（PDAC），发现难、进展快、致死率高，病人早期没有明显症状，一旦发现多数已失去手术指征，临床上缺少有效的治疗手段，存在着巨大的尚未满足的临床需求。 基于II期KN046-IST-04研究的积极结果（31例初治患者，45.2%ORR，93.5%DCR），公司启动了KN046联合化疗一线治疗胰腺癌的III期注册研究ENREACH-PDAC-01。 图表9 KN046胰腺癌II期试验疗效数据 ENREACH-PANCREATIC-01于2022年2月完成首例患者入组给药，计划入组408例受试者，按照1:1的比例随机，比较KN046联合白蛋白紫杉醇与吉西他滨对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇与吉西他滨在上述人群中的疗效和安全性。主要研究终点为总生存期。 图表10 ENREACH-PANCREATIC-01临床试验设计 目前，其他PD-1/L1单抗治疗胰腺癌临床试验基本全部失败，国产的PD-1/L1单抗或者双抗也并未布局胰腺癌，全球范围内仅有部分早期联合用药的探索试验仍在进行。KN046是为数不多在推进胰腺癌一线III期临床试验的IO产品，一旦临床成功，有望验证成为同类最佳产品，同时有望拥有国际化价值。 三、KN026&JSKN-003：HER2双靶向布局，差异化定位 人表皮生长因子受体-2（HER2）过表达通过与其他ERBB家族成员自发形成同源二聚体或异源二聚体而驱动肿瘤发生，激活致癌下游信号通路。目前，已有多款不同类型的HER2药物获批上市，包括HER2单抗、HER2 ADC和HER2-TKI。HER2双表位特异性抗体，具有全新的结合方式，有潜力进一步提升疗效。 图表11 HER2单抗（上）和双抗（下）结合模式对比 目前进度最快的HER2双抗药物是百济神州/Zymeworks合作研发的HER2双抗ZW25，以及康宁杰瑞的KN026，处于临床III期阶段。HER2双抗ADC已有三款进入临床阶段，均处于I期。 图表12 HER2双靶向药物研发进度 （一）KN026：高效低毒的HER2双抗，一线+辅助有望回避ADC内卷 KN026是康宁杰瑞采用具有自主知识产权Fc异二聚体平台技术（CRIB）开发的HER2双抗，可同时结合HER2的两个非重叠表位，达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果。 同时，KN026对HER2中低表达肿瘤和曲妥珠单抗抗性细胞株也有抑制作用。 图表13 KN026分子结构 图表14 KN026与HER2结合的亲和力 目前，KN026正在进行包括乳腺癌和胃癌等适应症的临床试验。 1、乳腺癌一线+新辅助，有望推进III期 康宁杰瑞在SABCS2022年会上公布了KN026联合多西他赛治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的研究数据。KN026-201是一项开放、多中心的II期临床研究。截止2022年8月18日，研究共入组57例HER2阳性初治复发或转移性乳腺癌女性患者，其中55例患者可进行疗效评估。经确认的ORR为76.4%，中位DoR为24.0个月，DCR为100%。中位无进展生存期的随访时间为16.6个月，中位PFS为25.4个月且尚未成熟。中位OS未达到，12、18、24个月OS率分别为93.0%、91.2%和91.2%。安全性方面，57例患者中22例患者（38.6%，22/57）发生3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）。9例患者（15.8%，9/57）发生严重不良事件（SAE）。与KN026相关的SAE发生率为8.8%（5/57），未发生KN026药物相关不良事件导致的死亡。 图表15 KN026一线治疗乳腺癌PFS数据 图表16 KN026一线治疗乳腺癌OS数据 KN026-208是一项II期、开放标签、多中心临床研究，旨在评估KN026联合多西他赛用于HER2阳性早期/局部晚期乳腺癌新辅助治疗的有效性、安全性和耐受性。患者手术前接受KN026 30mg/kg Q3W联合多西他赛75mg/m2 Q3W共4个周期的治疗。截止2022年9月10日，研究共入组30例HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌女性患者，其中20例患者完成手术和术后病理评估。总体病理完全缓解（tpCR）率为50.0%，乳腺病理完全缓解（bpCR）率为55.0%，客观缓解率（ORR）为100%。 图表17 KN026-208新辅助数据 图表18 KN026-208新辅助数据 2、胃癌单药数据优异，有望成为首个二线治疗产品 KN026-202是一项多中心、开放标签、双队列的II期研究，入组至少一线系统治疗后进展的晚期GC/GEJ患者，队列1为HER2高表达（IHC3+或IHC 2+ /ISH+），队列2为HER2低表达（IHC 2+ /ISH-, IHC 1+或IHC 0/ISH-）。截至2021年10月29日，共入组了45例患者，其中39例（队列1有25例，队列2有14例）患者可进行有效性评估。 在队列1中，ORR为56%；中位DOR为9.7个月，中位PFS为8.3个月，中位OS为16.3个月。其中14例患者此前接受过曲妥珠单抗治疗，ORR为50%，中位DOR为7.0个月，中位PFS为5.5个月，中位OS为14.9个月。KN026单药在在既往接