PROTAC和氘代技术先锋，首款新药NDA在即

投资要点 推荐逻辑：（1）]潜在BIC品种德恩鲁胺后线适应症即将提交NDA，一线适应症全球多中心三期临床入组中，国内潜在销售峰值超28亿。（2）HP518等PROTAC分子有望解决前列腺癌耐药问题，HP518是国内首个进入临床治疗耐药前列腺癌的口服PROTAC分子。（3）PROTAC和氘代前沿技术平台支撑持续自主创新能力，5款PROTAC产品和3款氘代产品正在加速推进，值得期待。 德恩鲁胺后线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）预计2023上半年提交NDA，一线适应症全球多中心Ⅲ期临床入组中。德恩鲁胺是恩扎卢胺的氘代药物，后线治疗mCRPC适应症预计2023上半年提交NDA，预期于2024年上半年获批上市。一线全球多中心三期临床2022年初启动，正在入组中。横向对比恩扎卢胺试验数据，德恩鲁胺有效性更高，80mg德恩鲁胺与160mg恩扎卢胺疗效相当，病人依从性更好；安全性更好，已有临床受试者中尚未有癫痫发生；且德恩鲁胺化合物专利将于2032年到期，有效期更长。测算其国内后线和一线适应症销售峰值分别为8.8亿元、20.2亿元，DCF估值为59.9亿元。 HP518是国内首个进入临床治疗耐药前列腺癌的口服PROTAC分子，海外一期临床入组中。HP518对野生型AR及对恩扎卢胺耐药的变异AR有很高的降解活性，既能降解野生型AR又能降解突变的AR，有望解决前列腺癌耐药性问题。目前HP518正在进行澳大利亚I期临床，2022年12月IND又获FDA受理。公司将首先开发针对AR突变的mCRPC二/三线治疗，再扩展到前线治疗。 PROTAC和氘代前沿技术平台支撑持续的自主创新能力，优质在研管线加速推进。公司在研管线已有10项产品，9项为自研新药。氘代产品除德恩鲁胺外，治疗胰腺癌和多种实体癌的HP530正在申报IND，治疗NASH的HP515正在临床前阶段。PROTAC平台除了HP518，HC-X029、HC-X037也针对耐药前列腺癌正在临床前阶段，针对KRAS突变癌症的HC-X035预计2023年提交IND，HC-X038也尚在临床前阶段。另外，潜在更安全有效的抗高尿酸血症/痛风URAT1抑制剂HP501即将进入三期临床。 盈利预测与投资建议。预计公司2022-2024年实现营业收入分别约为0、0、1.6亿元。考虑海创药业研发实力强劲，氘代和PROTAC技术平台实力出众，首款创新药德恩鲁胺提交上市申请在即，DCF估值法测算公司管线估值及金融资产价值总计约为77亿元，对应目标价77.7元，首次覆盖给予“买入”评级。 风险提示：新研制产品获批及投产进度或不及预期的风险，市场竞争加剧风险，医药行业政策风险等。 指标/年度 1专注癌症与代谢领域的国际化Biotech企业 1.1聚焦氘代技术和PROTAC技术，打造顶尖研发团队 海创药业是一家专注于肿瘤、代谢性疾病等治疗领域的创新药物公司。基于氘代技术和PROTAC靶向蛋白降解等技术平台，以“创良药，济天下”为使命，以开发具有重大临床需求的Best-in-class（同类最佳）、First-in-class（国际首创）药物为目标的国际化创新药企业。 2022年在上交所科创板上市，股票代码：688302。HC-1119预计2023年即将提交NDA，首个产品商业化在即。 图1：海创药业发展历程 公司实控人为陈元伟、陈元伦兄弟，股权结构稳定。陈元伟为公司董事长及总经理（总裁）、陈元伦为公司董事，陈元伟通过全资持股Affinitis、作为执行董事并控制Hinova LLC、作为执行董事合伙人持股并控制元晖同道和海创同力，与陈元伦合计控制24.4%公司股权 。 图2：海创药业股权结构 公司核心技术人员均有专业医药学术背景，并具有主导或参与新药成功上市的经验。截至2022年6月30日，公司共有研发人员109名，占公司员工71.71%，其中34人具有硕士学位、10人具有博士学位。核心技术团队对肿瘤和代谢性疾病等多个重大疾病的机理具有深入研究和理解，在靶标选择、化合物设计、生物模型设计、临床前研究、临床方案设计及临床研究等方面具有丰富经验和科学敏感性。 公司拥有高效的研发模式。公司研发团队选择最合适的项目进行研发，从临床需求出发全方位评估和验证靶点。公司新药项目立项经过以下几个步骤：未满足的临床需求评估、临床开发的可行性评估、产品竞争性评估、商业上的可行性评估。 表1：海创药业核心技术人员情况 1.2首个产品HC-1119商业化在即，盈利在望 首个产品HC-1119商业化在即，盈利在望。2022年截止Q3归母净利润为-2.2亿元，2021年归母净利润-3.5亿元相比2020年-4. 6亿元亏损有所收窄。公司核心产品仍处于在研状态，尚未形成生产、销售。首个产品HC-1119的转移性去势抵抗性前列腺癌的末线治疗临床III期试验已达主要终点，预计于2023年上半年提交NDA；转移性去势抵抗性前列腺癌的一线治疗已于2019年获得FDA和NMPA批准进入全球多中心的临床III期试验。 公司重视研发，研发支出处于高水平。2020、2021及2022年前三季度，公司研发费用分别为4.3亿元、2.7亿元及1.9亿元，研发支出呈上升趋势。2020年9月4日公司支出HC-1119在研项目权益转让费2.6亿元，故2020年研发支出较高。研发费用用于产品管线的临床前研究、临床试验及上市申请。 图3：公司2018年-2022年Q3归母净利润情况（亿元） 图4：公司2018年-2022年Q3管理、研发费用情况（亿元） 1.3在研管线拥有10种高价值产品，聚焦肿瘤、代谢疾病领域 重视自主研发能力，打造国际先进水平的研发团队。公司拥有一支由国家级人才专家陈元伟博士带领的具备国际化视野的、具有多个新药成功开发经验和国内外知名药企从业经历的研发团队。公司海外临床研发团队积累了一定的国际化研发注册经验和能力，为公司未来更多的产品管线推向全球，奠定了坚实的基础。 通过四大核心技术平台，构建了梯次分明的产品管线。公司凝聚技术优势逐步自主构建并完善了氘代药物研发平台、PROTAC靶向蛋白降解技术平台、靶向药物发现与验证平台及先导化合物优化筛选平台四大核心技术平台。公司主要有10项在研产品，主要应用氘代药物研发平台研发了HC-1119、HP530等品种；主要应用靶向药物发现与验证平台、先导化合物优化筛选平台研发了HP501、HP537等品种；主要应用PROTAC靶向蛋白降解技术平台研发了HP518、HC-X029等品种。 公司主要有10项在研产品，9项为由公司自主研发的新药，1项为合作引进新药。疾病领域布局以肿瘤、代谢性疾病领域为主。公司在研肿瘤管线主要有HC-1119、HP558、HP518等8个品种，涵盖AR、SHP2、CBP/p300、BET、FAK等多个靶点。除肿瘤外，公司还布局代谢性疾病领域，正在开发的品种主要包括HP501、HP515等。 图5：海创药业研发管线 2依托氘代+PROTAC核心技术，瞄准癌症+代谢性疾病大赛道 国家鼓励创新药研发，医保目录的调整对创新肿瘤药物较为支持。肿瘤创新药通过谈判制度进入国家医保目录的数量有增加趋势，创新药通过医保谈判进入医保支付有望成为常态。 2018年抗癌药专项谈判中，17个抗癌药进入乙类医保目录。在《2019年国家医保药品目录调整工作方案》中，对医保药品目录进行首次全面调整，优先考虑了国家基本药物中的非医保品种、癌症及罕见病等重大疾病治疗用药、高血压和糖尿病等慢性病治疗用药、儿童用药以及急抢救用药等。2019年底在国家医保谈判后有多款2018年获批的创新药成功纳入新版医保药品目录。2020年国家医保谈判将2020年新上市的药品纳入调整范围。2021年，将8月17日前上市的药品纳入调整范围，16种药品被纳入目录，体现了国家医保政策支持新药的导向。 公司逐步自主构建并完善了四大核心技术平台： （1）氘代药物研发平台。该平台拥有包括氘代药物发现、氘代位点选择、氘代药物设计、优化与工艺研究等技术，在氘代药物立项、筛选及临床路径开发上具备丰富的经验。截至2022年6月30日，公司已自主申请氘代相关专利123项，其中授权47项。该平台上，公司拥有HC-1119、HP530等多项重大创新药物，其中HC-1119正同步开展两个临床III期试验； （2）PROTAC靶向蛋白降解技术平台。PROTAC技术利用双功能小分子靶向降解目标蛋白，被认为是生物医药领域的革命性技术，可靶向不可成药靶点及解决药物耐药性问题。 公司2016年开始进行PROTAC药物研发，在解决PROTAC分子化合物稳定性、口服生物利用度、CMC研发等行业难点上积累了丰富的经验，已搭建从药物化学、化合物筛选，到工艺合成及制剂研究的全链条PROTAC研发体系，目前已有多个品种在临床前研究阶段。 公司在研产品HP518是一个作用于AR、治疗耐药性前列腺癌的PROTAC药物，具有良好的口服PK特性，目前正在澳大利亚开展临床I期试验。 （3）靶向药物发现与验证平台。该平台系公司面向重大未满足临床需求药物研发的技术基础。基于存在未被满足临床需求的病症，通过文献调研以及大数据分析，公司可寻找新的致病机制及其相关的靶点，建立疾病模型，并通过高通量筛选及虚拟筛选等手段来实现对于先导化合物的发现。在此平台上，公司积累了有效的体内外筛选模型，可对靶点以及先导化合物进行发现与验证； （4）先导化合物优化筛选平台。该平台拥有基于结构化学与计算机辅助药物设计相结合的药物研发体系，通过该平台能高效完成候选化合物（PCC）的筛选和确定。 2.1氘代技术改善药动学特性，是创造Me-Better药物的有力手段 氘代是将药物分子结构中特定位点的氢原子替换为氘原子的过程。氘代技术最初期的研究在1961年证明了氘化N-甲基氢对吗啡酶氧化的抑制作用，并从此广受制药界关注。由于碳-氢键的断裂是药物代谢过程中的共同特征，而碳-氘键的断裂更为困难，因此氘代化合物代谢速率变慢，可以增加活性药物的半衰期或/和暴露量，从而降低给药频率或给药剂量。这种替代还可以通过减少有毒代谢产物的形成来降低毒性。许多研究表明氘代技术可以改善某些药物的代谢稳定性，改善了药动学特性，延长药物的半衰期，减少药物毒性，以及稳定分子的构型。 图6：氘化示意图 设计、合成和开发成功的氘代药物过程复杂，科学界对影响氘代效果的各个因素如代谢机制、同位素效应等的理解有限，研发经验及科学严谨性是快速且精准找到适用于氘代技术的化合物和氘代位点的必要条件，主要壁垒如下： 1）制药企业必须对氘代引发的代谢改变、药代动力学改变的复杂性和不可预知性有清晰和系统性的认识； 2）对于不可预知的氘代效应研究团队须有扎实的积累。研究者需要合成一个较大范围的氘代化合物库以评估其代谢和药代动力学，工作量和成本也相应的大量增加。同时，代谢切换3的复杂性意味着不同动物模型和人类之间的差异会导致不同的代谢切换，于是以临床前研究结果推测临床阶段将存在更大的不确定性。 氘代丁苯那嗪是FDA和NMPA首次批准的氘代产品，与丁苯那嗪相比，氘代丁苯那嗪代谢速度较慢，且其疗效和安全性较丁苯那嗪有所提高。2017年4月，氘代丁苯那嗪获得美国FDA批准用于治疗亨廷顿病（HD）有关的舞蹈病；同年8月，FDA批准氘代丁苯那嗪用于治疗成人迟发性运动障碍（TD）。2020年5月，NMPA正式批准氘代丁苯那嗪片用于治疗与亨廷顿病（HD）有关的舞蹈病及成人迟发性运动障碍（TD）。 氘丁苯那嗪的药代动力学研究显示，服用15mg剂量氘丁苯那嗪与25mg剂量丁苯那嗪相比，氘丁苯那嗪的活性代谢物半衰期更长，代谢物总量的Cmax更低，氘丁苯那嗪代谢物总量Cmax虽然餐后服用时增加了50%，但仍然低于丁苯那嗪的代谢物总量Cmax。 图7：氘丁苯那嗪和丁苯那嗪的药代动力学研究 氘丁苯那嗪的ARC-HD临床试验纳入了119名患者，其中Rollover队列包括82名患者（FIRST-HD研究），Switch