氘代药物和PROTAC药物研发领军创新药企

HC-1119（氘恩扎鲁胺）商业化在即，潜在BIC品种，市场增长空间巨大。2023年3月HC-1119用于末线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）NDA获受理，有望2024年获批上市；此外，针对一线mCRPC治疗的全球多中心III期临床正在进行中。HC-1119是氘代恩扎卢胺，与恩扎卢胺相比具有更好的有效性和安全性，是潜在BIC产品，随着国内AR抑制剂渗透率不断提升，HC-1119未来销售成长空间巨大，预计销售峰值近30亿元。 HP501即将进入3期临床，安全性优势明显。HP501是公司自主研发用于治疗高尿酸血症/痛风的高活性、高选择性URAT1抑制剂。中国高尿酸血症及痛风患者基数庞大，目前已上市的主流药物在安全性方面均存在明显不足，基于现有I、II期临床试验数据显示HP501具有良好的疗效，尤其在安全性方面显著优于同类产品。目前，HP501单药治疗高尿酸血症/痛风已完成多项Ⅰ期和Ⅱ期临床研究，正在开展III期临床试验相关准备工作，国内进展领先，未来市场空间巨大，预计远期销售峰值超10亿元。 氘代和PROTAC技术平台助力公司创新研发，在癌症及代谢领域已构建差异化产品管线。公司凝聚在氘代及PROTAC领域的突出技术优势，逐步自主搭建并完善四大核心技术平台。目前，已有4款核心产品进入临床阶段，除HC-1119和HP-501外，HP518是治疗前列腺癌的口服PROTAC药物，也是中国首款进入临床阶段的前列腺癌口服PROTAC在研药物，目前澳大利亚开展临床I期试验顺利推进中，与同类产品相比更具优势。 盈利预测与投资建议。公司技术优势独特，重磅产品即将商业化。预计2023-2025年营业收入分别为0、1.3和4.9亿元。通过DCF方法计算，假设永续增长率为2%，WACC为10.58%，公司合理股权价值为78亿元，对应股价为78.86元； 首次覆盖，给予公司“买入”评级。 风险提示：新药临床前及临床研究相关风险、药物注册审批风险、技术升级及产品迭代风险、核心技术人员流失的风险等; 股票数据 1.专注于癌症和代谢疾病的国际创新药物企业 1.1.成立近10年，首款产品NDA已受理，商业化在即 海创药业成立于2013年，是一家以创新为驱动，采取全球同步开发策略，致力打造成“研产销一体化”的国际一流创新药物企业。公司构建了PROTAC靶向蛋白降解技术平台、氘代药物研发平台、靶向药物发现与验证平台、转化医学技术平台，重视研发投入和人才培养，全力开发具有重大临床需求及具有全球权益的创新药物。 2023年3月，公司核心产品氘恩扎鲁胺（HC-1119软胶囊）新药上市申请获得受理。氘恩扎鲁胺（HC-1119软胶囊）是拟用于经醋酸阿比特龙或多西他赛治疗失败，不可耐受或不适合多西他赛治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1类新药。 图1：公司发展历程 公司股权结构清晰，治理体系稳定。公司实际控制人为YUANWEI CHEN（陈元伟）、陈元伦兄弟。陈元伟为公司董事长及总经理（总裁）、陈元伦为公司董事。 图2：公司股权结构（截至2023中报） 公司核心成员由多位资深海归博士组成，产业经验丰富，推动新药研发上市。 公司拥有一支具备前沿国际化视野的、在国内领先或全球知名的医药研发机构从业经验的优秀研发团队。其中包括有2位国家级人才和多位四川省级人才，核心技术人员拥有世界500强、海外跨国制药企业工作经验，具备丰富的药物研发及管理经验，成功推动多个新药上市。公司核心技术团队对癌症和代谢性疾病等多个重大疾病的机理具有深入研究和理解，在药物靶点的选择与验证、化合物设计、生物模型设计、临床前研究、临床方案设计及临床研究等方面具有丰富经验和科学敏感性，为产品管线的顺利研发奠定了基础。 表1：公司核心管理团队姓名职位 公司未来将组建一支高素质、专业化的营销团队。公司将持续完善销售渠道的建设和销售团队的组建，采用直销和经销相结合的方式确保产品市场竞争力并不断提高公司的销售收入。对于中国市场，在癌症治疗领域，公司将自建销售团队进行销售；在高尿酸血症/痛风等代谢性疾病领域，公司将主要采取寻求合作伙伴方式进行销售；对于海外市场，公司将积极寻求与国际知名药企合作、开发境外市场，扩大公司业务及产品全球市场覆盖范围。 1.2.依托前沿技术平台，引领新药源头创新 1.2.1.氘代药物研发平台 氘为氢在自然界中的一种稳定形态的非放射性同位素，由于具有比氢更大的原子质量使得C-D键比C-H键更加稳定（6-9倍）。将药物分子中的氢用氘取代后，可能封闭代谢位点、减少有毒代谢物的生成，此外，氘代可以减缓系统清除速率从而延长药物在体内的半衰期。因此，可以通过降低单次给药剂量，同时在不影响药物的药理活性情况下实现降低药物的毒副作用的目标。自2000年以来，氘代策略便被广泛应用于药物的研究中，成为突破化合物专利和规避新药研发风险最简单和最直接的方式之一。 图3：氘代技术示意图 氘代技术由于其替换位点选择的不确定性，真实临床试验效果的不确定而具有较高的研发壁垒。首先，氘代策略只适用于会发生C-H键断裂的I相代谢情况，因此，氘代策略的适用范围有一定局限性。药物的氘代位点选择有较大的不确定性，必须同时满足在代谢敏感位点、C-H的断裂为限速步骤等情况下进行氘代才有可能产生同位素效应。代谢转移不可预期，具有不确定性。此外，在临床前动物研究中的氘代效应与临床研究中的相关性难以确定，是氘代药物开发中面临的最大挑战。 近年来，氘代新药研发领域取得了巨大进展，国内外氘代新药相继获批上市。 全球首个氘代药物Austedo于2017年在美国上市，可用于治疗亨廷顿舞蹈症引发的异常不自主运动（HD）。据药智新闻报道，与未氘代的原药相比，Austedo能显著减慢代谢过程，半衰期接近非氘代原药的2倍，通过降低给药量和用药频率，Austedo副作用更小，病人的抑郁及自杀倾向减轻，还可抑制戒断反应出现。 2019年Austedo已显著压缩原研品种丁苯那嗪的市场，占据了超过70%的市场份额，成为HD的主流用药。根据Teva公司年报，2022年Austedo在美国的销售额达9.63亿美元。在中国，安泰坦 ® （Austedo）于2020年5月获得国家药监局批准上市，并于2020年12月被正式纳入国家医保目录。 国内首款氘代药物是泽璟制药的多纳非尼，于2021年6月在中国获批上市，2022年销售额超3亿元，这充分体现了氘代药物在市场上的竞争力。目前国内有多款氘代药物处于临床后期，包括海创药业的HC-1119（NDA）、泽璟制药的杰克替尼、BMS的BMS-986165等。 表2：全球氘代药物研发进展药品名称研发机构氘代丁苯那嗪Auspex氘可来昔替尼BMS氘瑞米德韦 公司氘代药物研发平台具备覆盖氘代药物发现、氘代位点选择、氘代药物设计、优化与工艺研究等全部氘代药物开发环节的全链能力，公司研发团队在氘代药物立项、筛选及临床路径开发上具备丰富的经验及国际竞争优势。基于此技术平台，公司已布局拥有HC-1119、HP530S等多项重大创新药物。 1.2.2.PROTAC靶向蛋白降解技术平台 蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis targeting chimera，PROTAC）技术利用双功能小分子激活细胞内泛素-蛋白酶体系统（UPS），实现对目标蛋白的降解。 UPS降解蛋白可以简单地分为三个步骤：首先，由一种泛素连接酶给目标蛋白加上泛素标签；经过多轮泛素化形成多聚泛素蛋白；多聚泛素蛋白被蛋白酶体识别并被降解。 图4：泛素-蛋白酶体系统 图5：PROTAC系统示意图 PROTAC诱导实现泛素-蛋白酶体系统降解的方案和作用机理 ： 一个PROTAC分子包括两个关键的结构域：与需要降解的靶蛋白特异结合的结构域和与E3泛素化连接酶结合的结构域，二者通过特定的连接体（linker）相连。PROTAC分子通过上述两个关键结构域将需要降解的蛋白与E3泛素化连接酶拉近，促进靶蛋白的泛素化，而实现靶蛋白的降解。 PROTAC技术可靶向不可成药靶点及解决药物耐药性问题，被认为是生物医药领域的革命性技术。传统小分子药物和单抗药物，都需持续占据靶蛋白的活性位点以阻断其功能，这类药物需要满足一定的剂量、足够长的半衰期、足够高的亲和力等条件，易引发副作用大、脱靶毒性和耐药性等问题。而PROTAC分子只是提供结合活性，促进靶蛋白与E3连接酶接近从而引发泛素化，进而促使靶点蛋白降解，完全消除其功能，既可以靶向表面光滑缺乏小分子结合区域的蛋白及很多无法用小分子调控或抗体无法到达的靶点，也可以解决小分子抑制剂常出现的耐药性问题。 表3：PROTAC技术与其他传统药物形式对比药物类型传统小分子药物细胞内靶点√ 尽管PROTAC技术用于药物开发具有广阔前景，但PROTAC开发难度较大，一方面，PROTAC药物属于双靶点药物，分子量较大，结构复杂，药代动力学并不乐观，口服吸收和过膜性存在挑战；另一方面，PROTAC靶标蛋白降解能力显著，但由于靶蛋白在正常细胞中也会表达，PROTAC对正常组织的毒性须密切关注。期待在不久的将来，PROTAC药物获批上市，惠及患者。 表4：全球临床阶段PROTAC药物药品名称研发机构 公司在PROTAC领域具有丰富的药物开发经验，公司研发团队在2016年就开始了靶向蛋白降解领域的探索，是中国最早开展PROTAC领域研究的团队之一。公司已经开展了多个PROTAC项目的研究，其中进度最快的是HP518，已在澳大利亚和美国开展临床I期试验。此外，公司建立了高效的PROTAC分子设计、成药性筛选和药物优化体系，在PROTAC制剂方面积累了相当的经验。 1.2.3.产品管线丰富，设计多个治疗领域 公司依托4大核心技术平台，通过自主研发与合作引进，构建了丰富的产品管线。在癌症和代谢疾病领域构建了有13项在研产品的产品管线，核心产品治疗前列腺癌症的HC-1119提交了新药上市申请，有4项产品进入临床试验的不同研究阶段段（HC-1119、HP518、HP501及HP558）。 表5：公司研发管线（截至2023年中报） 2.深度布局前列腺癌，核心产品商业化在即 2.1.前列腺癌治疗方案有限，AR抑制剂大有可为 全球前列腺癌患者基数庞大，中国确诊患者多以晚期为主，市场空间大。前列腺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，在全球位列男性恶性肿瘤发病率第 二、死亡率第五。WHO国际癌症研究机构发表的全球癌症统计报告显示，2020年全球新发前列腺癌1,414,259例，占全身恶性肿瘤的7.3%；前列腺癌死亡病例375,304例，占全身恶性肿瘤的3.8%，死亡率位居第八位。在美国常年居男性恶性肿瘤发病人数第一，死亡人数第二；在中国居男性恶性肿瘤发病人数第六，是国内发病率和死亡率增长最快的男性肿瘤。 图6：中美男性癌症新发病例和死亡病例排名 前列腺癌疾病分型与治疗手段：前列腺癌根据疾病进展，主要分为局限性前列腺癌、治愈性治疗后复发前列腺癌、转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、非转移去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）、转移去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。 1）局限性前列腺癌的治疗目的是为了根治，初始治疗手段主要是手术、放疗或其他局部治疗方法，辅助治疗手段主要是放疗和雄激素剥夺治疗（ADT）。 2）治愈性治疗后复发前列腺癌主要分为局部复发和远处转移，主要的治疗方案包括放疗和ADT。 3）转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）被定义为发现转移时尚未行内分泌治疗的晚期前列腺癌，药物治疗以内分泌疗法和化疗为主。 4）去势抵抗性前列腺癌指持续雄激素剥夺治疗后疾病依然进展的前列腺癌，去势抵抗性前列腺癌（CRPC）分为非转移去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）和转移去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。几乎所有晚期前列腺癌患者在接受内分泌治疗后，都会最终进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），而转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是造成患者死亡的主要原因。 图7：前列腺癌进