氘代与PROTAC的创新先锋

HC-1119有望成为同类最佳，布局治疗选择有限的2L+CRPC适应症，具有差异化优势，计划年内提交NDA。公司基于氘代技术平台自主研发的第二代AR拮抗剂HC-1119，已完成临床III期，并达到预设终点，将于年内提交NDA，并有望于2023年获批上市，首款产品商业化在即。HC-1119对恩扎卢胺分子进行氘代修饰，已取得的临床结果显示80mgHC-1119的PSA50应答率为77%，与160mg恩扎卢胺类似，同时安全性优于恩扎卢胺，有望成为第二代AR拮抗剂中的同类最佳产品。公司的HC-1119首个申请的适应症为一线经阿比特龙/化疗的去势抵抗前列腺癌（CRPC），该适应症获批药物为奥拉帕利、镭-223（骨转移患者），治疗选择有限；其他AR拮抗剂的适应症布局均无CRPC二线治疗方案，差异化竞争优势显著。 专注肿瘤与代谢领域，在大适应症上布局丰富且多个产品具有同类最佳潜质，未来三年有望收获3个NDA。公司第二个即将商业化的抗痛风产品HP501为新一代URAT1抑制剂，已上市URAT1抑制剂如苯溴马隆具有严重的肝肾毒性，目前销售超过20亿元的大单品非布司他获FDA的黑框警告且有效性有限，HP501将解决痛风药物有效性差、安全性不足的痛点，有望取代非布司他和苯溴马隆成为抗痛风的重磅产品。此外，公司基于领先的PROTAC平台技术开发的HP518用于标准治疗失败的mCRPC患者，是国内首个进入临床的治疗前列腺癌的口服PROTAC分子，与全球PROTAC龙头Arvinas开发的ARV-110相比，HP518表现出更强的药物活性、AR突变靶向性和血浆稳定性和更低的药物相互作用，有望成为同类最佳。 盈利预测与估值：采用DCF模型给公司管线进行估值。假设WACC 10%、永续增长率2%、仅考虑HC1119、HP501、HP558、HP518等产品风险调整后的销售收入，测算得出合理估值为55亿元，加上公司IPO募资后账面现金与管理团队价值23亿元，对应公司合理估值78亿元。未来随着公司产品商业化不断推进，以及多条管线研发加速，公司价值将逐步释放。 风险提示：产品研发、上市与销售不及预期的风险；政策不确定性的风险。 1.海创药业：专注于癌症和代谢领域的国际化创新药企业 海创药业成立于2013年，是一家拥有氘代技术和PROTAC等前沿技术平台，专注于癌症和代谢性疾病领域，以开发具有重大临床需求的Best-in-class（同类最佳）、First-in-class（国际首创）药物为目标的国际化创新药企业。公司凭借自主创新能力和研发能力建立了氘代药物研发平台、PROTAC技术平台等，搭建起一套从创新药物早期发现到临床开发的成熟技术体系，并于2022年4月12日采用第五套标准于科创板上市。 1.1.四大核心技术平台助力丰富管线布局 公司凝聚自身技术优势，自主构建并完善了四大核心技术平台：1）氘代药物研发平台；2）PROTAC靶向蛋白降解技术平台；3）靶向药物发现与验证平台； 4）先导化合物优化筛选平台。基于这四大核心技术平台，公司开发了囊括前列腺癌、高尿酸血症及痛风、食管癌、新冠病毒感染等多个治疗领域的10项在研产品。其中，进展最快的两个产品分别为HC-1119（第二代AR拮抗剂，国内临床III期已完成）和HP501（URAT1抑制剂，即将开展III期）。 图1.公司布局管线 1.2.管理/研发团队经验丰富 公司拥有一支具备国际化视野、富有创新精神和药物研究与开发经验的专家研发团队，由YUANWEI CHEN（陈元伟）博士带领，其核心成员多来自拜耳、雅培、强生、阿斯利康、默克等世界500强知名药企，具备国际竞争力。公司核心技术团队对癌症和代谢性疾病等多个重大疾病的机理具有深入研究和理解，在靶标选择、化合物设计、生物模型设计、临床前研究、临床方案设计及临床研究等方面具有丰富经验和科学敏感性。 表1.公司管理/研发团队简介 1.3.股权结构清晰稳定 公司股权结构清晰，治理体系稳定。公司实际控制人为YUANWEI CHEN（陈元伟）、陈元伦兄弟。YUANWEICHEN（陈元伟）为公司董事长及总经理（总裁）、陈元伦为公司董事，二人合计控制公司股份24.42%。 图2.公司股权结构 2.核心技术平台及重磅管线介绍 2.1.氘代技术：优化PK/PD，降低研发风险 氘代技术是受到监管机构和产业界认可的新药发现前沿技术。氘代技术与结构改造结合，用于开发创新药物，可突破化合物专利和规避新药研发风险。氘代是指在原研药物分子结构基础上，用氘原子取代氢原子。氘（D）是氢（H）自然存在的稳定同位素，氘携带氢缺乏的中子，具有与氢类似的化学性质，但在氧化反应中，碳-氘键的断裂与相比更加困难。此外，氘代技术目前也不再局限于依托原研化合物进行氘代，可以应用于先导化合物优化阶段，用于研发FIC新药。例如，BMS开发的TYK2抑制剂BMS-986165系一个使用氘代技术的原创新药。 氘代效应可用于改善药物的PK/PD（药代动力学）特征，降低给药频率、减少副作用。由于碳-氢键的断裂是药物代谢过程中的共同特征，将碳-氢键中的氢原子替换为氘原子后形成的氘代化合物，其代谢速率变慢，从而增加活性药物的半衰期或/和暴露量，降低给药频率或给药剂量。这种替代还可以通过减少有毒代谢产物的形成来降低药物毒性。 氘代技术的关键在于寻找效应明显的氘代分子。氘代后的同位素效应所导致代谢及药动学的改变具有一定程度的不可预测性，因此寻找氘代效应明显的潜在位点及适合氘代的药物是氘代技术的关键问题。需要药企对氘代技术具备真正深刻的理解。在实际的氘代药物开发中，常常需要对目标药物进行多个位点的氘代，再从中选取最优氘代策略。 图3.氘代技术原子层面示意图 图4.氘代后显著改善成药性 表2.氘代技术潜在优势 全球首个氘代药物Austedo 2017年在美国、2020年在中国获批上市，根据Teva公司年报，2021年Austedo在美国的销售额达8.02亿美元。国内首款氘代药物是泽璟制药的多纳非尼，于2021年6月在中国获批上市，根据泽璟制药2021年年报数据，2021年销售额达到1.9亿元，这充分体现了氘代药物在市场上的竞争力。目前国内有多款氘代药物处于临床III期，包括泽璟制药的杰克替尼、海创药业的HC-1119、BMS的BMS-986165。全球范围内包括BMS、Teva、Concert等多家公司均布局有氘代药物管线，氘代技术获得国际创新药企的认可。 表3.全球在研氘代药物管线情况 2.2.PROTAC技术：全球研发热点，解决不可靶向靶点 PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）技术利用双功能小分子激活细胞内泛素-蛋白酶体系统（UPS）实现对目标蛋白的降解。UPS降解蛋白质可以简单地分为三个步骤：1）由一种连接酶给目标蛋白加上泛素标签；2）经过多轮泛素化后就有了多个泛素标签；3）多聚泛素化之后的蛋白质被蛋白酶体识别并被降解。 PROTAC分子包含两个关键结构域：通过能与需要降解的靶蛋白特异结合的结构域和与E3泛素化连接酶结合结构域，二者通过特定的连接体（linker）相连。 PROTAC分子通过上述两个关键结构域将需要降解的蛋白与E3泛素化连接酶拉近，促进靶蛋白的泛素化，而实现靶蛋白的降解。 PROTAC技术被诞生于2001年，由于其促进靶蛋白降解属于“事件驱动（Event driven）”（只提供结合活性，促进靶蛋白与E3连接酶接近，而不与靶蛋白结合，不直接抑制目标蛋白的功能活性），有别于传统小分子药物和单抗药物的“占位驱动（Occupancy driven）”（需持续占据靶蛋白的活性位点以阻断其功能），因此PROTAC类药物可以靶向表面光滑缺乏小分子结合区域的蛋白，及很多无法用小分子调控或抗体无法到达的靶点，具有选择性高、降解活性强等特点。 利用PROTAC技术可以开发更多的药物靶点，解决药物的耐药性问题，具有广阔的应用前景。截至2022年5月，全球进入临床的PROTAC口服药物已有约18款，其中进展最快的是Arvinas公司的ARV-110，已披露的临床II期结果显示其在携带AR T878X/H875Y突变的肿瘤患者中，使46%患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平降低≥50%（PSA50）；在符合RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）标准、可评估的7名患者中，6名患者的肿瘤减少，2名患者达到部分缓解，初步显示出治疗肿瘤的效果。 表4.全球PROTAC药物在研管线 PROTAC药物研发仍面临多种挑战。由于PROTAC的分子结构较大，提供了更多的靶点结合可能，从而可能导致脱靶和毒性问题。同样因其较大的分子量，导致其具有渗透性差、口服生物利用度低、代谢稳定性差等缺点。PROTAC虽理论上可解决靶向药物的耐药性问题，但由于耐药是目前靶向药物在治疗过程中存在的普遍现象，PROTAC药物本身是否产生耐药性还有待进一步研究。 图5.泛素-蛋白酶体降解靶蛋白的机制示意图 图6.PROTAC的分子结构与作用机理 表5.PROTAC技术与其他传统药物形式对比 目前，国内已经有超过20家企业布局PROTAC，包括恒瑞、丽珠、海思科、亚盛、开拓药业、诺程健华等。公司在PROTAC领域具有丰富的药物开发经验，公司研发团队在2016年就开始了靶向蛋白降解领域的探索，是中国最早开展PROTAC领域研究的团队之一。 公司已经开展了多个PROTAC项目的研究，其中进度最快的是HP518，已在澳大利亚开展临床I期试验，其他管线包括针对SHP2磷酸酶的PROTAC药物和雄激素受体剪切突变体（AR-sv）的PROTAC分子，体外实验都显示了良好的成药性和有效性，目前已处于分子优化阶段。 表6.全球药企PROTAC项目进展及适应症布局情况 图7.H518蛋白质组学研究火山图 图8.HP518对AR的降解活性曲线（ELISA） 3.核心管线 3.1.HC-1119：核心产品，有望成为AR拮抗剂的“Best-in-class” HC-1119是海创药业自主研发的第二代AR抑制剂，用于治疗去势抵抗性前列腺癌。HC-1119用于末线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的临床试验目前已完成临床III期试验，预计于2022年底提交NDA；治疗mCRPC的全球多中心临床也正在III期进行中，预计于2023年提交NDA；COVID-19住院患者的治疗已于2021年7月获得ANVISA批准在巴西进入II/III期临床试验，预计于2022年提交紧急授权使用（EUA）和NDA。 已完成的多个临床数据显示，HC-1119与恩扎卢胺有相当的抗肿瘤活性，更好的安全性、病人依从性和更长的专利有效期，若研发成功可能将成为临床上用于前列腺癌治疗更好的选择。 3.1.1.前列腺癌：国内发病率持续走高 前列腺癌是男性生殖系统常见的恶性肿瘤。根据WHO统计显示，2020年全球新发前列腺癌141万例，发病率仅次于乳腺癌和肺癌，被列为全球三大癌种之一。前列腺癌早期症状不明显，当疾病发展到晚期时，会出现明显的排尿困难、血尿、尿频、尿急、夜尿增多等症状，如果有骨转移，则可能出现腰部疼痛、腿部疼痛等，严重的还会出现瘫痪。 图9.前列腺癌发展阶段 图10.2020年全球癌症新发病例数前十的癌症类型 前列腺癌根据进展情况可分为局限性前列腺癌、转移性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。目前主要治疗方法为雄激素剥夺治疗（ADT），经过ADT后疾病依然进展的前列腺癌被称为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。在内分泌治疗18~24个月之后，几乎所有前列腺癌患者最终都会发展为CRPC，而前列腺癌患者中70%~80%会发生骨转移，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是造成患者死亡的主要原因。 在欧美人群中，转移性前列腺癌仅占新发前列腺癌的5%~6%，而在中国，这一比例高达54%，主要原因在于早期筛查和诊断的落后。中国mCRPC患者数增速远超美国。