创新药系列研究：为什么看好EGFR/HER3双抗和ADC

www.hczq.com 证券研究报告 创新药系列研究： 为什么看好EGFR/HER3双抗和ADC 2023/1/17 华创证券医药团队 创新药系列电话会：每周一晚20:00 @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01HER3是什么样的靶点 第一部分 02 HER3单抗：疗效不佳 03 HER3双抗：罗氏失败，百利启动III期 04 05 HER3ADC：三共数据优异，百利有望更优EGFR/HER3双抗和ADC成药，意味着什么？ EGFR是一类受体酪氨酸激酶家族蛋白，在正常和肿瘤细胞生物学中都发挥着作用。该家族包括四个高度同源的成员：HER1（ERBB1/EGFR）、HER2(ERBB2)、HER3(ERBB3)和HER4(ERBB4)，它们都由四部分组成：配体结合的细胞外结构域、跨膜结构域、胞内激酶结构域和一个C端尾巴。 该家族成员（除HER2外）通常通过细胞外配体结合而被激活。配体结合后，诱发构象改变，然后在家族成员之间进行同源异构或者家族成员之间的异源二聚体，最终导致细胞内信号传导级联的激活细胞的反应。相关信号通路的激活会导致细胞存活和增殖，因此，异常的EGFR家族信号传导与致癌事件密切相关。 其中，EGFR和HER2两个靶点都已经成药，在肺癌、 结直肠癌、乳腺癌等领域中产生巨大的临床和商业价值。 ┃EGFR家族蛋白和配体 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载 3资料来源：JanB.Vermorken,TargetedTherapyinHead&Neck CancerAnti-EGFRTreatment，华创证券 HER3是EGFR家族蛋白之一，与其他家族成员不同， HER3一般处于非激活状态。 HER3有部分激酶活性，但相比EGFR活性弱~1000倍。 HER3无法形成同源二聚体，只能通过与EGFR或 HER2形成异源二聚体从而激活下游的信号通路。 HER3在多种实体瘤中存在过表达。 HER3在免疫疗法、EGFR或HER2靶向疗法等耐药机制中发挥作用。 在多种肿瘤中，靶向EGFR和HER2的抗体和TKI已经成为标准疗法。而由于HER3的激酶活性较低，HER3作为治疗靶点长期以来一直被忽视。 近年来，由于HER3在肿瘤进展和耐药性中的重要性，其逐渐成为人们关注的焦点。 ┃HER3蛋白作用机制 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载4 资料来源：HeidiM.Haikala,etal.,ThirtyyearsofHER3Frombasic biologytotherapeuticinterventions，华创证券 HER3在多种不同的实体瘤中均有过表达，包括非小细胞肺癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤等。 因此，一旦HER3靶点药物成药，就有望在多癌种中发挥广谱治疗效果，临床和商业价值巨大。 乳腺癌EGFRmNSCLC 黑乳结胃前肾肺食膀胰肝肾宫卵子色腺直腺列癌癌管胱腺癌透颈巢宫素癌肠癌腺癌癌癌明癌癌内 瘤癌癌 细胞癌 膜癌 ┃HER3在不同癌种中的表达水平 HER3的药物研发难度极大，自1989年以来HER3已被发现超过30年，自2008年开始首款靶向HER3的疗法进入临床，至今仍无HER3靶 向疗法上市。 1989 2005 2010 2020 2016 HER3单抗U3-1287临床终止HER3ADCU3-1402进入I期 2009 HER3双抗MM-111进入I期 2021 EGFR/HER3ADCBL- B01D1进入I期 HER3ADCU3-1402进入 注册临床 2020 EGFR/HER3双抗SI-B001 进入I期 2010 双抗MEHD7945A进入I期 2008 HER3单抗MM-121及U3- 1287进入I期 2009 HER3参与IGFR耐药机制 2010 HER3参与化疗耐药机制 2007 HER3参与TKI耐药机制 1989 首次发现ERBB3/HER3 1994 首次发现HER2/HER3二聚体 2004 HER3参与曲妥珠耐药机制 在研HER3靶向药物 证券研究报告 长时间以来，工业界靶向HER3的兴趣一直存在，新的靶向HER3的机制也不断被开发。 由于HER3激酶活性弱，因此靶向抗体成为开发HER3药物的主要策略。 近年来，包括HER3靶向的ADC，双特异抗体，蛋白酶体降解、反义寡聚物等新机制候选药物陆续进入临床阶段。 迄今为止，这些药物在临床前模型中显示出疗效，但其临床安全性和治疗效果仍然需要III期临床进一步验证。 ┃部分在研HER3靶向药物 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载7 资料来源：HeidiM.Haikala,etal.,ThirtyyearsofHER3Frombasic biologytotherapeuticinterventions，华创证券 第二部分 01 HER3是什么样的靶点 02HER3单抗：疗效不佳 03 HER3双抗：罗氏失败，百利启动III期 04 05 HER3ADC：三共数据优异，百利有望更优EGFR/HER3双抗和ADC成药，意味着什么？ HER3单抗：抑制HER3信号传导，但疗效不足 多款HER3单抗（Patritumab、Seribantumab）在临床前和临床早期阶段取得了初步进展。 但多数HER3单抗开发已经终止，主要原因是有效性不足。 即使通过biomarker，如HER3配体heregulin（NGR1）进行筛选后，应答率仍然较低。 ┃HER3单抗机制 产品名 研发公司 适应症 临床进度 初步数据 Patritumab U3/第一三共 HER2阳性乳腺癌,头颈鳞癌,非小细胞肺癌 III期临床 （终止） 一线头颈鳞癌：对照西妥昔单抗联合化疗mPFS5.6vs5.5m二线NSCLC：联合厄洛替尼对照单药mPFS1.9vs2.7m KTN3379 Kolltan/MedImmune 头颈部鳞状细胞癌 II期临床 （终止） 头颈鳞癌：CR:7%;SD:50% Seribantumab Elevation/Merrimack NRG1融合阳性实体瘤 II期临床 二线NRG1融合阳性实体瘤：ORR30%NSCLC：联合多西他赛对照多西他赛mOS7.9vs8.4mNSCLC：联合厄洛替尼对照厄洛替尼mOS27.3vs40.3w HMBD-001 Hummingbird 实体瘤 I/II期临床 / Elgemtumab MorphoSys/Novartis 乳腺癌,头颈部鳞状细胞癌,食管癌,胃癌 I/II期临床 （终止） 头颈鳞癌、HER2过表达BC或GC：ORR2%-8% Lumretuzumab Roche 乳腺癌,非小细胞肺癌 I/II期临床 （终止） 一线NSCLC：联合化疗PR25% AV-203 AVEO/Biogen 食管鳞状细胞癌 I期临床 / GSK2849330 GSK 实体瘤 I期临床 （终止） 29例HER3阳性，1例PR REGN1400 Regeneron 实体瘤 I期临床 （终止） / SIBP-03 上海生物制品研究所 实体瘤 I期临床 / Barecetamab IsuAbxis 实体瘤 I期临床 头颈鳞癌：联合西妥昔单抗ORR36.36% Patritumab早年由U3Pharma研发，2008年被第一三共收购。 Patritumab在多个肿瘤的多项临床试验中遭遇了失败。例如，头颈鳞癌II期临床试验对比patritumab+西妥昔单抗+含铂化疗与安慰剂+西妥昔单抗+含铂化疗，试验入组87例患者（43例patritumab，44例安慰剂）。结果显示，patritumab组和安慰剂组取得了相似的中位PFS(5.6月vs5.5月)，patritumab组中位OS略短于安慰剂组(10.0月vs12.7月)。Patritumab组三级副作用高于西妥昔组(84.1%versus60.5%)。 ┃Patritumab头颈鳞癌II期临床试验方案和PFS数据 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载 资料来源：MartinDForster,etal.,Patritumaborplacebo,withcetuximabplusplatinumtherapyinrecurrentormetastaticsquamouscell 11 carcinomaoftheheadandneck:ArandomisedphaseIIstudy，华创证券 Seribantumab是一种与HER3结合的全人源IgG2单抗，同时阻断NRG配体的结合和配体依赖的HER3下游信号的激活。 早年由Merrimack推动的II期临床研究中，seribantumab与紫杉醇或依西美坦联合治疗卵巢癌和乳腺癌没有达到PFS和OS终点，仅在回顾性分析显示NRG1高表达的患者组有生存优势。在依赖EGFR的肿瘤中，seribantumab和西妥昔单抗联合使用、与伊立替康联用效果有限。 近期，由Elevation推动seribantumab在较为罕见的NRG1融合实体瘤中显示出确切的疗效，截至2022年4月18日，12位患者接受Seribantumab3g/qw治疗，ORR为33%，2例CR（17%），DCR达到92%。安全性良好，最常见（≥20%）的治疗相关不良事件是腹泻、疲劳和皮疹，2位病人出现≥3级反应。 ┃Seribantumab机制┃Seribantumab针对NGR1高表达患者初步数据 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载12 资料来源：Elevation公司官网，华创证券 第三部分 01 02 03HER3双抗：罗氏失败，百利启动III期 HER3是什么样的靶点HER3单抗：疗效不佳 04 05 HER3ADC：三共数据优异，百利有望更优EGFR/HER3双抗和ADC成药，意味着什么？ HER3双抗：抑制多种EGFR家族蛋白，协同效应增强疗效 证券研究报告 由于肿瘤细胞中常常有多个EGFR家族蛋白上调或激活，因此通过双抗药物靶向多个EGFR家族蛋白靶点，能够同时抑制多条信号通路，避免耐药发生。 全球靶向HER3的双特异性抗体共有5种进入临床阶段，其中3款已终止研发。Genentech的EGFR×HER3双抗Duligotuzumab在临床II期研究中未观察到相对于 EGFR单抗更优的疗效，并且严重不良反应发生率更高。 当前进度最快的HER3双抗疗法是百利天恒研发的EGFR×HER3双抗SI-B001，已进入III期临床研究。在临床前研究中，SI-B001相比Duligotuzumab表现出更优的抗肿瘤活性，并有潜力克服EGFR靶向治疗后因HER3引起的耐药。 药品名称 研发机构 靶点 适应症 临床进度 初步数据 SI-B001 百利天恒 EGFR/HER3 非小细胞肺癌/头颈鳞癌/食管癌等实体瘤 III期 MM-111 Elevation/Merrimack HER2/HER3 实体瘤 II期（终止） / Duligotuzumab Roche EGFR/HER3 头颈鳞癌/结直肠癌 I