创新药周报：Rybrevant数据优异，看好EGFR/c-MET双抗市场前景

www.hczq.com 创新药周报20220731： Rybrevant数据优异，看好EGFR/c-MET双抗市场前景 @2021华创版权所有 华创证券医药团队 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 EGFR和MET通路是NSCLC中重要的治疗靶点 肺癌是发病率及死亡率最高的第一大癌种，中国每年新发患者80万，并且仍在以每年3%的增速增长。其中非小细胞肺癌占肺癌患者的90%。肺癌众多靶点中，EGFR突变占比最高，在亚洲NSCLC患者中达40%以上。 当前已有三代EGFRTKI产品上市，患者用药后耐药比例高，机制复杂。其中7-15%的患者发生MET扩增，因此靶向EGFR和c-MET的双抗有望用于EGFRTKI 无效或耐药患者。 此外，靶向EGFR和c-MET的双抗同时抑制两种信号通路，联合EGFRTKI有望用于NSCLC一线治疗。 ┃EGFRTKI耐药机制┃EGFRTKI耐药后不同突变比例 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。3 资料来源：AntonioPassaroetal.,OvercomingtherapyresistanceinEGFR-mutantlungcancer，华创证券 Rybrevant联合EGFRTKI治疗耐药NSCLC患者取得积极疗效 7月27日，强生旗下杨森公司公布了其EGFR/MET双特异性抗体疗法Rybrevant（amivantamab），与第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂lazertinib以及含铂化疗联用，治疗携带EGFR突变的复发/难治性非小细胞癌（NSCLC）患者的Ib/II期临床试验结果。 Rybrevant在2021年5月首次获美国FDA批准，用于治疗携带EGFR外显子20插入的转移性NSCLC患者。Lazertinib是一款大脑渗透性、第三代EGFR抑制剂，可以靶向T790M突变和激活性EGFR突变，同时避免对野生型EGFR产生影响。 CHRYSALIS-2是一项正在进行的临床试验，评估了RYBREVANT联合lazertinib在具有EGFR外显子19缺失突变或L858R激活突变的晚期NSCLC患者中的疗效。在队列1中，患者接受了RYBREVANT/lazertinib与卡铂和培美曲塞联合治疗方案，该队列共入组20名患者，先前疗法的中位数为两线，包括奥西替尼（n=14），吉非替尼（n=3），阿法替尼（n=3）和基于铂类的化疗（n=5）等。 中位随访7.1个月后，RYBREVANT和Lazertinib联合卡铂和培美曲塞联合使用总缓解率为50%（95%CI;27-73），20例患者中有15例仍在接受治疗。安全性与先前报告的每种药物的安全性特征一致;没有观察到新的安全信号或额外毒性的证据。当前公司正在临床III期试验MARIPOSA-2中评估该组合疗法的效果。 ┃Rybrevant/lazertinib联合用药的作用机制 Rybrevant联合EGFRTKI一线治疗NSCLC患者ORR达100% 杨森公司还公布了临床I期试验CHRYSALIS的最新数据，Rybrevant/lazertinib组合作为一线疗法在治疗初治NSCLC患者时达到100%的ORR。 CHRYSALIS中入组的初治队列患者的NSCLC患者包括EGFR外显子19缺失（n=11）或L858R突变（n=9），其中50%具有TP53基因的共突变。所有患者中ORR达到100%，在中位随访时间为22.3个月时，14名患者（70%）未发生疾病进展并且仍然在接受治疗。中位缓解持续时间和中位无进展生存期尚未达到。截至2022年6月1日，中位随访和治疗持续时间为28个月，12名患者（60%；9名外显子19缺失，3名L858R突变）未发生疾病进展并继续接受治疗。 杨森公司当前正在临床III期试验MARIPOSA中评估该组合疗法在一线治疗中的疗效，共招募1074名患者，已完成入组。 ┃CHRYSALIS临床试验方案设计 Rybrevant单药已获批用于治疗EGFR外显子20插入的NSCLC患者 Rybrevant（Amivantamab）在2021年5月首次获美国FDA批准，用于治疗携带EGFR外显子20插入的转移性NSCLC患者。 Amivantamab的加速批准基于一项多中心、开放的多队列临床I期研究CHRYSALIS，经检测确认存在EGFR外显子20插入突变的患者按体重接受静脉注射给药。主要终点是根据RECISTv1.1标准经盲态独立中心(BICR)评估的ORR，次要终点包括临床获益率、DoR、PFS和OS。 临床试验结果显示，可评估疗效的81名此前接受过铂类化疗的NSCLC患者中位年龄为62岁，整体ORR达到40%，其中，CR率为3.7%、PR率为36%。临床获益率为74%，中位DoR为11.1月，持续缓解超过6个月的患者比例为63%。 安全性方面，治疗相关不良事件（TRAE）主要为1~2级，16%的患者出现了≥3级TRAE。因TRAE导致停药的比例为4%。 ┃CHRYSALIS有效性数据 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。6 资料来源：KeunchilParketal.,AmivantamabinEGFRExon20Insertion–MutatedNon–Small-CellLungCancerProgressingonPlatinumChemotherapy:InitialResultsFromtheCHRYSALIS PhaseIStudy，华创证券 全球在研EGFR/MET靶向药物进度 药物名称 研发公司 靶点 全球进度 中国进度 Amivantamab(RYBREVANT) Genmab;杨森 EGFR/c-MET 已获批 临床III期 MCLA-129 Merus；贝达 EGFR/c-MET 临床I/II期 临床I/II期 GB-263T 嘉和生物 EGFR/c-MET/c-MET 临床I/II期 临床I/II期 Bafisontamab(EMB-01) 岸迈生物 EGFR/c-MET 临床I/II期 临床I/II期 CKD-702 ChongKunDangPharmaceutical EGFR/c-MET 临床I期（韩国） 无申报 EM1-mAbDuoBody Genmab;杨森 EGFR/c-MET 临床前 无申报 ABX-9-xx AroBiotherapeutics EGFR/c-MET 临床前 无申报 MCLA-129：EGFR/c-MET双特异性抗体 MCLA-129是一款针对EGFR和c-Met双靶点的双特异性抗体，拟用于EGFR或MET异常的晚期实体瘤患者的治疗。2019年1月，贝达药业与Merus公司宣布达成战略合作，贝达药业取得在中国开发和商业化MCLA-129的独占实施许可并负责CMC相关工作，Merus公司保留中国以外的所有全球权益。 2021年1月，贝达药业向国家药监局递交了MCLA-129注射液治疗实体瘤的IND，当前正处于临床II期阶段，用于治疗非小细胞肺癌及头 颈癌、结直肠癌等实体瘤。此外，Merus也正在美国开展临床II期试验。 临床前试验结果显示：MCLA-129的表位与EGF结合位点重叠，能够抑制配体诱导的EGFR和c-MET受体二聚化和磷酸化，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)发挥作用，在临床前PDX模型中显著抑制患者来源的EGFR外显子20插入类型肿瘤的生长。 ┃MCLA-129的分子设计 GB263T：靶向EGFR/c-MET三特异性抗体 GB263T是嘉和生物研发的一种针对EGFR和两个不同cMet表位的三特异性抗体，具有两个Fab结合EGFR，并对Fc片段进行突变，增强了Fc功能。因此，GB263T表现出多种作用机制，可同时抑制原发性及继发性EGFR突变及cMet信号通路。 嘉和生物于2021年12月和2022年3月分别在澳大利亚及中国提交IND申请并获得批准，目前正在开展GB263T联合第三代EGFR-TKI一线治疗NSCLC的临床I/II期临床试验。 体外研究及体内动物模型的试验结果显示，GB263T具有明显抗肿瘤活性。 •与Amivantamab(JNJ-372)类似物相比，GB263T有效地阻断了EGFR和c-Met的配体诱导磷酸化，并显示出对EGFR和cMet信号通路更佳的双重抑制。强烈抑制了携带EGFRexon20ins的Ba/F3细胞的细胞生长。 •在体内研究中显示有效抑制肿瘤生长，且具有剂量依赖性。显着的ADCC效果，可以杀死携带有c-Met表达或扩增的EGFR抗性突变的癌细胞。 •食蟹猴预毒理研究中，即使在每周给予100mg/kg的GB263T、持续4周的高剂量组，也没有观察到任何主要毒性。 ┃GB263T与Amivantamab的设计对比 EMB-01：EGFR/c-MET双特异性抗体 EMB-01是基于岸迈生物专有的FITIg®平台开发的新型双特异性抗体，可同时靶向肿瘤细胞表面EGFR和cMET，正在美国和中国同时进行针对非小细胞肺癌和多个胃肠道肿瘤的I/II期临床试验。 FIT-Ig®技术平台能够通过分子生物学手段将两个单抗序列糅合在一起形成一种结构独特的双特异性抗体，是全球唯一的既不需要任何氨 基酸突变、也不包含连接肽链及任何非抗体序列的双特异性抗体技术，具备很高的成药性和产业化效率。 EMB-01能够诱导细胞表面的EGFR和c-MET受体被内吞，并被降解。临床前试验结果显示，与EGFR或cMET抗体单药相比，EMB-01具有更优异的抗肿瘤活性，在给药完成一段时间后依然能有持续的抑制肿瘤效果。 ┃EMB-01的分子设计┃EMB-01的临床前试验结果 第二部分 02国内创新药回顾 01 03 本周创新药重点关注 全球新药速递 本周创新药企涨跌幅 涨幅前5分别为： 东曜药业-B（7.61%）艾迪药业（6.27%）天境生物（4.80%）和黄中国医药科技（4.31%）圣诺医药-B（3.57%） 跌幅前5分别为： 益方生物-U（-15.18%）开拓药业-B（-12.82%）加科思（-12.20%）君实生物-B（-11.46%）康希诺生物-B（-10.96%） 7.6 6.3 2.22.4 2.83.53.6 4.34.8 0.00.00.00.20.3 1.21.10.70.60.5 2.72.62.62.01.7 3.93.63.53.33.32.92.9 7.97.87.77.67.67.47.47.47.37.17.16.9 6.46.46.36.16.06.05.85.65.35.3 4.84.84.74.54.54.34.24.1 8.98.9 8.1 1212.2 11.511.0 10.610.29.99.79.69.5 .8 15.2 10 5 0 (5) (10) (15) (20) -N -H -H -N -U -N -H -H -H -H 益开加君康基瑞兆云腾恒再欧嘉百先天乐再荣巨迈前百和百科翰三诺君信荣德康拓汉传康歌康亘和北金中华康海创百首贝永三亚康亚迈凯艾和中万神微联石迪泽圣和天艾东方拓科实希石科科顶盛瑞鼎康和济声演普鼎昌诺博沿济铂济济森叶诚实达昌琪宁臻霖奇诺礼方喜黄海斯生领希创胜奥药达泰生盛乃虹威因力誉国春州芯拓药哲璟诺黄境迪曜 思诺维 视 草健杰亚华瑞 康瑞诺泰国德 成健 斯抗细 体胞 Biotech公司最新市值（亿元） 1400 12001184 1000 800 600 400 200 0 519515 488 41