创新药行业11月月报：通用型CAR-T技术持续发展，生物药IND申报延续增长态势

通用型CAR-T技术持续发展，生物药 IND申报延续增长态势 ——创新药行业11月月报 周超泽，许睿，陈欣黎 01 证券研究报告*请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 2023年01月04日 *请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 1 *请务必阅读最后一页免责声明 01 CONTENTS 投资要点：细胞疗法新兴技术表现优异，创新 目 药产业升级持续推进 02 通用型CAR-T：技术日渐成熟，最新临床数据表现优异 03 录 月度数据前瞻：生物药IND数持续增长，聚焦新兴分子临床进展 04 风险提示 01. 投资要点 证券研究报告 2*请务必阅读最后一页免责声明 1.通用型CAR-T安全性及有效性上均有多类技术进步 目前全球CAR-T疗法根据T细胞来源分类可以分为自体CAR-T疗法及通用型CAR-T疗法。自体CAR-T中T细胞来源于患者自身，通用型CAR-T则来源于健康人。相比较通用型CAR-T疗法，自体CAR-T疗法通常具有以下劣势：（1）患者经过多线治疗后难以采集足够T细胞或T细胞质量受损；（2）由于自体CAR-T细胞不能大规模生产，使用次数及剂量受患者自身情况所限；（3）自体CAR-T细胞的生产成本较高；（4）自体CAR-T细胞从采集到回输需要一定的时间，有可能导致患者错过最佳治疗时机；（5）CAR-T产品中易混入患者自身的肿瘤细胞。 然而目前全球共上市8款CAR-T疗法，全部为自体CAR-T疗法，究其原因通用型CAR-T目前由于仍存在部分难题。（1）安全性：GVHD导致UCAR-T攻击体内正常细胞（2）有效性：通用型CAR-T体内持续时间较短。 目前通用型CAR-T在安全性及有效性方面均有多种技术突破。（1）安全性：异体CAR-T进入患者体内通常会引起杀伤患者正常细胞的GVHD现象。目前通常采用敲除CD52，CD7等基因的方法进而降低GvHD反应。（2）有效性：A.基因敲除B.T细胞细分筛选。A.基因敲除：通过基因敲除CD52，CD7的方式能够降低GvHD反应进而增强UCAR-T在体内的循环时间。B.T细胞细分筛选：γδT细胞等。 2.创新药产业升级，新兴平台分子仍为临床推进重点 从目前2022年1-10月创新药IND受理数来看，整体受理数同比基本维持稳定，化药IND申请数同比增加7%，生物药IND申请数同比增加25%。其中 ADC，干细胞疗法及基因疗法IND受理数同比增加43%，36%及200%，行业整体向高技术壁垒的新兴创新药种类发展，呈现高质量发展态势。 投资建议： 综合考虑通用型CAR-T等新兴细胞治疗技术不断发展进步，建议关注大力布局通用型CAR-T新技术公司金斯瑞生物科技，科济药业，以及具有上市成熟细胞疗法产品公司药明巨诺。 综合考虑创新药企业的国际化、自主研发能力、医药新科技管线厚度，建议关注荣昌生物，百济神州，康方生物。 代码 简称 股价（元） 2021A EPS（元） 2022E 2023E 2021A PE（倍） 2022E 2023E 评级 1548.HK 金斯瑞生物科技 23.36 -0.17 -0.11 -0.04 / / / 推荐 2171.HK 科济药业 14.25 -12.26 -1.48 -1.41 / / / - 2126.HK 药明巨诺 3.96 -1.76 -2.05 -1.87 / / / - 688331.SH 荣昌生物 77.60 0.57 -0.68 -0.35 136 / / 推荐 688235.SH 百济神州 136.31 -7.30 -7.15 -4.38 / / / - 9926.HK 康方生物 41.62 -1.32 -1.33 -0.17 / / / - 重点公司盈利预测、估值与评级 资料来源：Wind，民生证券研究院预测; （注：股价为2023年1月3日收盘价，单位为人民币；1月3日港币兑人民币汇率为0.88，未覆盖公司数据采用wind一致预期） 风险提示：业绩不及预期风险，研发进展风险，新业务投资不及预期风险，海外医药政策风险。 02. 通用型CAR-T技术日渐成熟， 最新临床数据表现优异 证券研究报告 5*请务必阅读最后一页免责声明 图表：CAR-T疗法制备流程 资料来源：GeneTherapy；民生证券研究院 •嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗产品是指通过基因修饰得到的表达嵌合抗原受体（CAR）的T细胞治疗产品，当CAR-T细胞接触到肿瘤细胞后能够快速增殖杀伤肿瘤细胞。 图表：自然T细胞与CAR-T细胞结构区别 资料来源：CurrentGeneTherapy；民生证券研究院 •自然T细胞激活需要主要组织相容性复合体（MHC）将肿瘤抗原呈递给T细胞进而将T细胞激活。 •CAR-T细胞可以实现不依赖MHC的方式，当CAR识别到肿瘤表面抗原后，可以级联激活CD3ξ以及4-1BB实现T细胞激活增殖。 图表：自体CAR-T与通用型CAR-T异同 资料来源：CellTreatmentandResearchCommunications；民生证券研究院 图表：全球已上市CAR-T疗法 药物名 靶点 公司名 首次上市时间 Kymriah CD19 诺华 2017 Yescarta CD19 KITE/Gilead 2017 Tecartus CD19 KITE/Gilead 2020 Breyanzi CD19 新基/BMS 2021 Abecma BCMA Bluebird/BMS 2021 Carvykti BCMA 传奇生物/强生 2022 阿基仑赛 CD19 复星凯特 2021 瑞基仑赛 CD19 药明巨诺 2021 资料来源：医药魔方；Chinesejournalofnewdrugs;民生证券研究院 •目前全球CAR-T疗法根据T细胞来源分类可以分为自体CAR-T疗法及通用型CAR-T疗法。自体CAR-T中T细胞来源于患者自身，通用型CAR-T则来源于健康人。 •相比较通用型CAR-T疗法，自体CAR-T疗法通常具有以下劣势： （1）患者经过多线治疗后难以采集足够T细胞或T细胞质量受损； （2）由于自体CAR-T细胞不能大规模生产，使用次数及剂量受患者自身情况所限； （3）自体CAR-T细胞的生产成本较高； （4）自体CAR-T细胞从采集到回输需要一定的时间，有可能导致患者错过最佳治疗时机； （5）CAR-T产品中易混入患者自身的肿瘤细胞。 •然而目前全球共上市8款CAR-T疗法，全部为自体CAR-T疗法，究其原因通用型CAR-T目前由于仍存在部分难题， •（1）安全性：GVHD导致UCAR-T攻击体内正常细胞 •（2）有效性：通用型CAR-T体内持续时间较短 02 通用型CAR-T安全性逐步提升：多类型基因编辑方式降低 GVHD 图表：通用型CAR-T基因敲除提升安全性•异体CAR-T进入患者体内通常会引起杀伤患者正常细胞的GVHD现象。 •由于异体CAR-T细胞表面有正常表达的TCR受体，能够特异性识别APC或靶细胞提呈的抗原肽-MHC分子复合物。当通用型CAR-T细胞输入体内后会将体内细胞识别为异体细胞，从而攻击体内正常细胞，也就是移植物抗宿主病（GvHD）。 •目前通常采用敲除CD52，CD7等基因的方法进而降低GvHD反应。 图：通用型CAR-T基因敲除靶点方案 敲除基因片段作用基因编辑目的 资料来源：FrontiersinImmunology；民生证券研究院 广泛表达于正需淋巴细胞和某些造血系统恶性肿瘤 dCK 嘌呤和嘧啶类化疗药物代谢酶 敲除dCK 使UCART抵抗嘌呤和嘧啶类化疗药物，可重复使用含这类药物的清淋方紧控制宿主淋巴细胞同时不影响UCART的存活 CD52 敲除CD52 CD7 敲除CD7 广泛表达于正常T和NK细胞，亦为T系 4-1BB 在负责免疫排斥的宿主T和NK细胞上高表达 表达识别4-1BB的受体 UCART细胞识别并杀伤肿瘤细胞的同时识别并杀伤宿主体内负责免疫排斥的T和NK细胞，利于自身存活的同时保留一部分宿主体内正常T和NK细胞行使免疫功能，使宿主免于致命性免疫缺陷 肿瘤的主要靶点 资料来源：CancerTreatmentandResearchCommunications；民生证券研究院 清淋方案FC中加用抗CD52抗体，物制宿主自身T场胞和NK细胞攻击UCART阿时不影响UCART的存法 靶向CD7的UCART敲除CD7的表达避免UCART细胞之间的互相残杀，保留UCART对肿瘤性T细胞的单向杀伤 图表：通用型CAR-T全球临床进展 资料来源：FrontiersinImmunology；民生证券研究院 图表：CD19/CD22双靶点CAR-T疗法CTA101临床结果 资料来源：ClinicalCancerResearch；民生证券研究院 •通用型CAR-T靶点逐步多样化，靶向逐步转向CD123(NCT03190278,NCT03203369),CD22(NCT04150497),BCMA(NCT04093596)，CD19/CD22(NCT03398967)以及CS1(NCT04142619)等新兴靶点。 •CD19/CD22双靶点疗法CTA101的一期临床结果中，83.3%（5/6）的患者获得CR结果，根据流式测定结果100%患者取得最小肿瘤残留 （MRD），整体有效性表现优异。 图表：通用型CAR-T有效性提升方式 资料来源：FrontiersinImmunology；民生证券研究院 图表：通用型γδT细胞疗法与CAR-T细胞疗法对比 资料来源：生物谷；民生证券研究院 •通用型CAR-T细胞技术在有效性方面的挑战为如何延长其在患者体内的持久性。 •Tisagenlecleucel的II期临床试验显示其中位持续时间为168（20-617）天。然而，UCART19的I期临床试验显示仅有三名UCART19的受试者在输注42天之后依旧能检测到CAR-T细胞（其中一名在120天时能检测到）。 • • • 目前提升UCAR-T体内持续性方式主要有（1）基因敲除（2）T细胞细分筛选。 （1）基因敲除：通过基因敲除CD52，CD7的方式能够降低GvHD反应进而增强UCAR-T在体内的循环时间。 （2）T细胞细分筛选：γδT细胞 •中国暨南大学生物医学转化研究院尹芝南教授团队于2017年-2018年在全球率先完成了异体γδT细胞临床研究，通过将体外扩增的异体异体γδT细胞回输至人体治疗晚期肿瘤临床观察达130多例，累计400多次人体回输。证明了安全性和对实体癌初步有效。可望为晚期肺癌患者提供治疗新希望，甚至可与靶向药等治疗方式联合用药。 图表：使用新配方扩增的同种异体Vγ9Vδ2T细胞输注晚期肝癌或肺癌患者的总生存期 资料来源：Cellular&molecularimmunology；民生证券研究院 03. 月度数据前瞻：生物药IND数持续增长，聚焦新兴分子临床进展 证券研究报告 11*请务必阅读最后一页免责声明 图表：2018-2022年10月，创新药IND与NDA承办数量（个） •2018-2021年创新药IND承办数从454件增加至1060件，CAGR为33%，增长势头较为迅猛。 •2018-2021年创新药NDA整体保持稳定增长，承办数从113件增加至169件，CAGR为14%。 •2022年1-10月，创新药IND及NDA承办数分别为936件及130件，同比变动为8%及-2%。 1200 1060 865 936 721 546 454 113 115 142 169 132 130 1000 800 600 400 200 0 资料来源：医药魔方，民生证券研究院 IND NDA •2018-2021年，化药1类新药IND承办数从270件增加至520件，CAGR为24%，其中2021年增长势头明显，同比增加30.9%，；