核酸药物行业新闻双周报：聊聊RNA激活RNAa

行业重点新闻 RNA激活（RNAa）是一种由小双链RNA（dsRNA）介导的基因调控机制，靶向启动子等基因调控序列，在转录和表观遗传学水平发挥作用。有别于传统的RNA调控方式, RNAa调控中既存在dsRNA与靶基因间的空间耦合作用,又具有RNA干扰样的序列互补依赖性,在保持较高特异性的前提下,能够人为地选择多个靶位点实现目的基因激活。 目前，由于对RNAa作用机理了解并不透彻，这种技术的应用尚未普及。研究表明，RNAa技术可能涉及到转录与表观水平的变化，同时需要多种酶参与。saRNA装载到位于细胞质的Argonaute（Ago）蛋白上，丢弃有义链，保留反义链为引导链，和Ago蛋白组成复合物。该复合物能够经主动运输途径或有丝分裂方式进入细胞核，在RNA链的引导下特异性地识别并结合到启动子的基序上，通过改变局部空间构象介导相关序列组蛋白乙酰化和/或甲基化状态的改变，从而启动相应基因的转录，激活目的基因的表达。 就作用方式而言, RNAa有着许多独特的表征：（1）RNAa的特异性依赖于dsRNA的长度,其功能长度不超过30 bp，目前用于激活的dsRNA均为21bp。（2）RNAa具有靶位点依赖性。③dsRNA序列内部不同区域对RNAa的作用也不完全相同，和中部及3'端相比，5'端起着决定性作用。Li等（2006）的实验中反义核酸链5'端替换掉5个碱基对后，E-钙黏素和P21的激活作用完全丧失，而3'端和中部替换掉同样数目的碱基对后则无影响。④21 bpdsRNA的活化依赖核酸酶Ago2。在作用过程中, RNAa和RNAi表现出很多相似之处：①它们的效应分子长度相近。②激活或者沉默过程均依赖Ago2。③dsRNA5'端在识别过程中起决定作用。④特异性高，能够人为设计。但是，目前的实验结果显示，RNAa和RNAi是两种截然不同的调控机制。无论是基DNA上靶位点的选取，还是ncRNA与基因的结合方式，都存在着很大的差异。 RNAa的发现丰富了人们对RNA调控方式的理解，并提供了检测某些蛋白质在生理或病理中作用的新手段。此外，与RNAi相比，RNAa具有更为广泛的肿瘤治疗范围。研究表明,一半以上的肿瘤中均存在抑癌基因失活，RNAa可以通过激活特定的抑癌基因实现肿瘤杀灭效果，而不必特意地去筛选发生突变的原癌基因。作为一种有前景的基因调控手段，RNAa为肿瘤、代谢及遗传性疾病的治疗提供了一个新的方法。未来，随着对于人类基因组以及疾病致病机理认知的不断加强，核酸药物将会面向更多疾病，普及更多疾病患者，真正成为继小分子化学药和抗体药物之后又一类爆款产品。综上，继续给予核酸行业“看好”评级。 风险提示：新产品销售不及预期；研发的风险；行业竞争加剧风险；宏观经济下行风险。 1.聊聊RNA激活RNAa RNA激活（RNAa）是一种由小双链RNA（dsRNA）介导的基因调控机制，靶向启动子等基因调控序列，在转录和表观遗传学水平发挥作用。有别于传统的RNA调控方式, RNAa调控中既存在dsRNA与靶基因间的空间耦合作用,又具有RNA干扰样的序列互补依赖性,在保持较高特异性的前提下,能够人为地选择多个靶位点实现目的基因激活。 目前，由于对RNAa作用机理了解并不透彻，这种技术的应用尚未普及。研究表明，RNAa技术可能涉及到转录与表观水平的变化，同时需要多种酶参与。saRNA装载到位于细胞质的Argonaute（Ago）蛋白上，丢弃有义链，保留反义链为引导链，和Ago蛋白组成复合物。该复合物能够经主动运输途径或有丝分裂方式进入细胞核，在RNA链的引导下特异性地识别并结合到启动子的基序上，通过改变局部空间构象介导相关序列组蛋白乙酰化和/或甲基化状态的改变，从而启动相应基因的转录，激活目的基因的表达。 就作用方式而言, RNAa有着许多独特的表征：（1）RNAa的特异性依赖于dsRNA的长度,其功能长度不超过30 bp，目前用于激活的dsRNA均为21bp； （2）RNAa具有靶位点依赖性；③dsRNA序列内部不同区域对RNAa的作用也不完全相同，和中部及3'端相比，5'端起着决定性作用。Li等（2006）的实验中反义核酸链5'端替换掉5个碱基对后，E-钙黏素和P21的激活作用完全丧失，而3'端和中部替换掉同样数目的碱基对后则无影响。④21 bpdsRNA的活化依赖核酸酶Ago2。在作用过程中, RNAa和RNAi表现出很多相似之处①它们的效应分子长度相近。②激活或者沉默过程均依赖Ago2。③dsRNA5'端在识别过程中起决定作用。④特异性高，能够人为设计。但是，目前的实验结果显示，RNAa和RNAi是两种截然不同的调控机制。无论是基因DNA上靶位点的选取，还是ncRNA与基因的结合方式，都存在着很大的差异。 RNAa的发现丰富了人们对RNA调控方式的理解，并提供了检测某些蛋白质在生理或病理中作用的新手段。此外，与RNAi相比，RNAa具有更为广泛的肿瘤治疗范围。研究表明,一半以上的肿瘤中均存在抑癌基因失活，RNAa可以通过激活特定的抑癌基因实现肿瘤杀灭效果，而不必特意地去筛选发生突变的原癌基因。作为一种有前景的基因调控手段，RNAa为肿瘤、代谢及遗传性疾病的治疗提供了一个新的方法。 2.核酸药物相关新闻 2.1.Moderna新冠加强疫苗获澳大利亚批准 8月30日，Moderna宣布，澳大利亚治疗用品管理局（TGA）已批准新冠加强疫苗mRNA-1273.214上市，用于18岁及以上成人。 mRNA-1273.214是一款二合一的二价疫苗 ， 其可以同时对抗原始毒株 、Omicron变异株BA.4/5以及BA.1亚型。 此次获批是基于II/III期临床试验的积极数据，mRNA-1273.214达到所有主要终点。结果显示，mRNA-1273.214对Omicron BA.1具有更好的中和抗体反应。 在基线血清阴性的受试者中，mRNA-1273.214加强剂量针对Omicron的几何平均中和滴度较基线提高约8倍。此外，与目前授权的加强剂（mRNA-1273）相比，mRNA-1273.214对Omicron亚变体BA.4和BA.5均产生有效的中和抗体反应。 mRNA-1273.214的反应原性和安全性与目前授权的Spikevax（mRNA-1273）加强剂一致。 2.2.全球首批！BioMarin A型血友病基因疗法获欧盟批准上市 8月24日，BioMarin宣布，欧盟批准Roctavian(Valoctocogene roxaparvovec)基因疗法的有条件上市，用于治疗体内不含凝血因子VIII抑制物和腺相关病毒5（AAV5）抗体的重度A型血友病成人患者。Roctavian是首款治疗血友病A的获批基因疗法。此外，欧盟还保持了该疗法的孤儿药认定并授予其10年市场独占期。 A型血友病是因凝血因子VIII（FVIII）缺乏引起凝血功能障碍的遗传性疾病,也是最常见的血友病类型，男性发病率较高，临床表现为全身任何部位的出血，包括关节、肌肉和深部组织。A型血友病患者出血程度主要取决于FVIII活性水平，重度A型血友病患者（残余FVIII活性＜1%）占所有患者群体的50%。目前，A型血友病标准治疗是进行每周2-3次预防性FVIII静脉输注，每年注射总次数高达约104-183次，治疗负担不言而喻。即使采用该预防性治疗方案，患者仍面临自发性出血的风险。 Valoctocogene roxaparvovec是一款使用AAV5病毒载体递送表达FVIII转基因的基因疗法。该疗法的优势在于可能只需要一次治疗即可获得表达FVIII的基因，因此不再需要长期接受预防性凝血因子注射。 此次批准基于包括GENEr8-1研究2年随访数据在内的大量实质性证据 。 GENEr8-1是一项单臂、多中心、开放标签的研究，也是迄今为止血友病领域规模最大的基因疗法III期研究，旨在评估Valoctocogene roxaparvovec在既往接受过FVIII预防性治疗的重度A型血友病患者中的有效性和安全性。该研究共纳入了134例患者，主要终点是治疗后49-52周期间中位FVIII活性水平相较于基线的变化，次要终点为外源性FVIII替代疗法的年平均使用率以及年化出血率。 结果显示，在132例HIV阴性患者中，49-52周的平均FVIII活性提高了41.9 IU/dL（95%CI：34.1-49.7；中位数变化：22.9 IU/dL）。在前瞻性非干预研究招募的112例患者中，输注第4周后FVIII的平均年化使用率和年化出血率分别下降了98.6%和83.8%（P<0.001）。其中，第一年的平均年化出血率为0.9（中位数：0.0），第二年为0.7（中位数：0.0），证明了该疗法稳定且持久的控制出血作用。 2.3.Moderna向FDA寻求奥密克戎二价mRNA疫苗紧急使用授权 8月23日，Moderna宣布，已向FDA提交针对Omicron BA.4/BA.5的二价新冠加强疫苗mRNA-1273.222的紧急使用授权（EUA）申请，用于18岁及以上成人。Omicron BA.4/5为目前美国流行的主要变异株，比例超过90%。 此次申请是基于mRNA-1273.222的临床前数据以及mRNA-1273.214 II/III期临床试验数据。mRNA-1273.222是一款二合一疫苗，含有25μg mRNA-1273（已获批上市 ） 和25μg Omicron BA.4/5， 可对抗原始毒株和Omicron变异株BA.4/BA.5；mRNA-1273.214含有25μg mRNA-1273和25μg Omicron BA.1，可以同时对抗原始毒株、Omicron变异株BA.4/5以及BA.1亚型。 2.4.靶向 C5 补体通路，Alnylam/再生元RNAi疗法治疗IgA肾病II期结果积极 8月29日，Alnylam Pharmaceuticals宣布针对补体通路 C5 成分的在研RNAi疗法cemdisiran在治疗成人免疫球蛋白A肾病(IgAN)的II期研究中获积极结果。 数据显示，在第32周，如先前报道的那样，cemdisiran组24小时尿蛋白/肌酐比值（UPCR）出现临床意义的降低，较安慰剂组较低了37% (90% CI:-0.5, 61)，达到主要终点 。 新的结果表明 ， 两组患者24小时尿总蛋白降低程度相当(36%[90%CI：-6，62])，但是cemdisiran组24小时UPCR降低≥50%的患者比例更高，分别为32%和13%。随机尿数据与24小时尿液数据一致，早在第8周即出现治疗效果，并随时间推移维持稳定。具体而言，第32周时，cemdisiran组患者经安慰剂调整后的点UPCR（spot UPCR）相较基线降低了46%(90%CI：26，60)。 此外，结果显示cemdisiran耐受良好，在双盲治疗期间没有导致治疗或研究中止的不良事件(AE)。cemdisiran组发生1例心肺衰竭导致的死亡，不过研究者认为与研究药物无关。cemdisiran组≥10%患者报告的AE为注射部位反应(41%)和外周水肿(14%)。未发生药物相关严重或重度AE。 2.5.辉瑞/BioNTech向FDA寻求奥密克戎二价mRNA疫苗紧急使用授权 8月22日，辉瑞和BioNTech宣布，已向FDA提交Omicron BA.4/BA.5二价新冠mRNA疫苗的紧急使用授权（EUA）申请，用于12岁及以上人群。 本次提交EUA申请的二价疫苗包含编码原始新型冠状病毒刺突蛋白的mRNA，以及编码Omicron BA.4/BA.5变异株刺突蛋白的mRNA。研究表明，二价疫苗对原始野生株、Omicron BA.1、BA.2和BA.4/BA.5变异株都产生了强烈的中和抗体反应。 3.风险提示： 新产品销售不及预期；研发结果不确定的风险；行业竞争加剧风险；宏观经济下行风险。