核酸药物行业新闻双周报：重组腺相关病毒（rAAV）蓬勃发展

行业重点新闻 事件：辉瑞DMD基因疗法3期临床试验即将重启。 4月28日，辉瑞公司宣布，美国FDA已经通知该公司，允许其治疗杜氏肌营养不良（DMD）的基因疗法fordadistrogene movaparvovec的III期临床试验继续进行。 总结：近两年来，基因疗法领域取得了重大突破，作为递送基因疗法的有力工具，腺相关病毒（AAV）的开发和制造也成为业界的关注焦点之一。 作为基因疗法载体的重组腺相关病毒（rAAV）携带的蛋白衣壳与野生型AAV几乎完全相同，然而衣壳内的基因组中编码病毒蛋白的部分完全被删除，取而代之的是治疗性转基因（transgene）。AAV基因组中唯一被保留的部分是ITRs，它起到指导基因组的复制和病毒载体组装的作用。将编码病毒蛋白的部分完全删除的优点是：一方面可以最大化重组AAV携带转基因的容量，另一方面减小体内递送转基因时产生的免疫原性和细胞毒性。 目前，国内已有多款AAV产品获批IND及处于IND申报受理阶段，行业呈现蓬勃成长的态势。未来，随着AAV载体平台逐步克服目前一些问题，如： 1）经济有效地生成足够数量的治疗性AAV载体；2）克服人体免疫系统对AAV载体和转基因产物的免疫排斥作用；3）提升AAV载体的靶向性等，AAV介导的基因疗法将进一步在基因治疗领域发挥重要作用。 未来，随着病毒载体领域的快速发展，将会有更多的相关企业享受行业景气度的提升，取得良好的发展机会。综上，继续给予核酸行业“看好”评级。 风险提示：新产品销售不及预期；研发的风险；行业竞争加剧风险；宏观经济下行风险。 1.病毒载体大有可为 近两年来，基因疗法领域取得了重大突破，作为递送基因疗法的有力工具，腺相关病毒（AAV）的开发和制造也成为业界的关注焦点之一。 腺相关病毒是一种单链DNA病毒，由蛋白衣壳和长度为4.7kb的单链DNA基因组构成。蛋白衣壳由三个亚基组成，分别为VP1，VP2，和VP3。AAV基因组两端为两个“T”型的末端反向重复序列（inverted terminal repeat, ITR）。这两个ITRs是病毒DNA复制的起点和触发病毒包装的信号。AAV基因组中的rep基因编码4个与病毒复制相关的蛋白，分别为Rep78、Rep68、Rep52、和Rep40。 作为基因疗法载体的重组腺相关病毒（rAAV）携带的蛋白衣壳与野生型AAV几乎完全相同，然而衣壳内的基因组中编码病毒蛋白的部分完全被删除，取而代之的是治疗性转基因（transgene）。AAV基因组中唯一被保留的部分是ITRs，它起到指导基因组的复制和病毒载体组装的作用。将编码病毒蛋白的部分完全删除的优点是：一方面可以最大化重组AAV携带转基因的容量，另一方面减小体内递送转基因时产生的免疫原性和细胞毒性。 图1.AAV转导过程 目前，大约有10来种不同血清型的AAV在临床试验中作为基因疗法的载体，基于AAV2的基因递送平台虽然仍然是最多的，但是诸如AAV8，AAV9和AAVrh.10等新一代衣壳正在临床试验中得到更多应用。 图2.AAV载体临床应用情况 目前，国内已有多款AAV产品获批IND及处于IND申报受理阶段，行业呈现蓬勃成长的态势。 表1.国内AAV产品IND受理及获批情况 AAV载体平台的发展仍然需要克服多项挑战，其中包括如何经济有效地生成足够数量的治疗性AAV载体，以及克服人体免疫系统对AAV载体和转基因产物的免疫排斥作用。克服这些挑战对推广AAV介导的基因疗法具有关键性的意义。 2.核酸药物相关新闻 2.1.辉瑞Q1：Comirnaty营收$132.3亿，疫苗研发负责人退休 辉瑞2022年Q1新冠疫苗Comirnaty营收132.3亿美元，高于市场预期的106亿美元。值得一提的是，2021年Comirnaty已经为辉瑞贡献了367.8亿美元的收入。 同时，辉瑞对于Comirnaty2022年全年的预期收入为320亿美元。 值得注意的是，在辉瑞2022年Q1业绩公布前几天，辉瑞公司首席科学官Mikael Dolsten在LinkedIn的帖子中表示，辉瑞公司疫苗研发团队的负责人凯瑟琳·詹森（Kathrin Jansen）已决定退休。公司计划寻找她的继任者，并在之后任命继任者。 2.2.FDA放行，辉瑞DMD基因疗法3期临床试验即将重启 辉瑞公司宣布，美国FDA已经通知该公司，允许其治疗杜氏肌营养不良（DMD）的基因疗法fordadistrogene movaparvovec的3期临床试验继续进行。这一名为CIFFREO的全球性3期临床试验在去年12月因为在1b期临床研究中一名患者出现致命不良事件而暂停。辉瑞对临床试验流程进行了修改，增加了为期7天的住院观察期，让医护人员可以更紧密地监控和管理接受基因疗法的患者。该公司还回答了FDA关于效力检测方面的问题。目前，全球多个国家和地区的监管机构已经允许这一3期临床研究重新启动。辉瑞公司预计全球几乎所有的CIFFREO临床试验点在今年6月底之前都会重新开放。 辉瑞公司开发的fordadistrogene movaparvovec是一款在研静脉注射基因疗法。 它将由人类肌肉特异性启动子控制的“迷你”抗肌萎缩蛋白（mini-dystrophin）转基因装在腺相关病毒9（AAV9）载体中。AAV9病毒载体具有向肌肉组织靶向递送转基因的能力。这款在研疗法已经被FDA授予孤儿药资格、罕见儿科疾病药物认定（rare pediatric disease designation）和快速通道资格。 此前发布的1b期临床试验结果显示，治疗12个月后，患者显示出持久和具有统计学意义的显著改善，包括微型抗肌萎缩蛋白表达的持续水平（使用液相色谱质谱法和免疫荧光染色法），以及NorthStar门诊评估量表（NSAA）得分的改善，这是一个经过验证的肌肉功能指标。 2.3.Moderna新冠疫苗向FDA申请紧急使用授权，用于6岁以下儿童 尽管6岁以下儿童注射新冠疫苗的疫苗保护力不足50%，Moderna日前依旧决定向美国FDA提交申请，期望旗下COVID-19疫苗能够获得美国FDA紧急使用授权（EUA），用于6个月至2岁以及2岁至6岁以下儿童群体。 Moderna此次提交申请的疫苗剂量是25微克，需要分两针注射。临床证据主要基于3月23日宣布的II/III期KidCOVE试验的积极中期结果。试验中，疫苗在6个月至6岁年龄组中显示出了中和抗体反应，并具有较好安全性。 尽管疫苗效力均未超过50%，但根据试验设计，该结果在统计学意义上的具有显著性，疫苗达到了疗效的次要终点。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）发表的一份报告，截至2022年2月，美国大约75%的儿童和青少年都曾感染过COVID-19，与接种疫苗的儿童相比，未接种疫苗的5岁至11岁儿童的住院率约为两倍。 除此之外，有报道称Moderna决定将在未来两年内在蒙特利尔建造一家新的制造工厂，并将于2024年开始生产疫苗产品。该工厂除了用于生产COVID-19疫苗，还将囊括Moderna针对其他疾病mRNA疫苗的研发。建成之后，该工厂每年有望生产高达3000万剂疫苗。根据公司与加拿大的协议，加拿大将优先获得疫苗的使用权，该工厂也将成为Moderna在美国以外的第一家制造工厂。 2.4.体内制造CAR-T疗法，5000万美元助力开发精准基因疗法递送平台 Kelonia Therapeutics公司宣布完成5000万美元A轮融资。该公司计划使用获得资金开发即用型体内基因疗法，最初将使用慢病毒载体精准递送表达嵌合抗原受体（CAR）的转基因，在体内生成CAR-T细胞疗法，在提高CAR-T疗法效力的同时避免与传统CAR-T疗法相关的毒性以及复杂的生产流程。 Kelonia公司先进的慢病毒载体（LVV）工程化平台可以通过在LVV表面添加特定的靶向分子，让LVV只和靶标细胞融合，将具有治疗效力的转基因递送到这些细胞中。该公司的技术平台可以通过在LVV表面添加单个或者多个靶向分子，扩展LVV精准递送的组织范围。以CAR-T细胞疗法为例，该公司开发的LVV能够精准将表达CAR或者T细胞受体的转基因递送到靶细胞中，而且只需一剂就可以完成高效转导。这降低了用药剂量，避免与高剂量病毒水平相关的潜在免疫毒性。 该公司的递送平台不仅可以用于在体内生产细胞疗法，还可以用于递送其它基因疗法、基因编辑系统、或者调节mRNA表达的转基因。 2.5.默沙东全球人类健康营销负责人Arpa Garay将加入Moderna 最新消息显示，默沙东全球人类健康营销负责人Arpa Garay将于5月31日加入Moderna，就任公司首席商务官，向Stéphane Bancel汇报。 就在两个月前，Arpa Garay刚刚获得晋升，默沙东宣布人类健康事业部进行架构调整，自2月28日起任命Arpa Garay为人类健康事业部全球营销负责人。 2.6.针对实体瘤，VBL首创抗癌基因疗法获FDA快速通道资格 4月26日，VBL Therapeutics宣布，美国FDA授予ofra-vec (ofranergene obadenovec，VB-111)快速通道资格，联合紫杉醇治疗铂耐药卵巢癌。 VB-111是一款在研抗癌基因治疗药物，具有双重作用机制：抗血管生成/血管破坏和诱导肿瘤特异性免疫反应。它由三部分组成：(i)载体，(ii)组织和条件特异性启动子(DNA调控序列)和(iii)编码治疗蛋白的功能性转基因。 该载体是一种非复制型5型腺病毒载体，可将启动子和转基因分布到全身；启动子PPE-1-3X是一种修饰的鼠前内皮素1，对其进行基因修饰，仅在滋养肿瘤血管中诱导转基因表达。该转基因是一种FAS-TNF受体1嵌合基因，其表达的蛋白可诱导肿瘤血管内皮细胞凋亡。VB-111的抗血管生成作用预期可触发肿瘤饥饿和肿瘤细胞破坏。抗原递呈细胞摄入的细胞碎片和肿瘤新抗原的后续释放可进一步刺激抗肿瘤免疫应答。 图3.VB-111作用机理 VBL公司目前正在开展VB-111联合紫杉醇治疗铂耐药卵巢癌的III期OVAL研究。此前公布的中期分析结果显示，60名可评估疗效患者的CA-125（一种肿瘤标志物）总体反应率为53%。在随机分组平衡的情况下，这种联合疗法（VB-111联合紫杉醇）的反应率可达到58%或更高。 图4.VB-111中期分析结果 该研究的无进展生存期(PFS)主要终点数据预计在2022年2H获得，如果结果积极，VBL预计在2023年1H提交生物制品许可申请(BLA)。 2.7.全球最贵药物！诺华SMA基因疗法Zolgensma业绩强增 4月26日，诺华发布2022年Q1财报，报告期内营收125.31亿美元（+5% cc），净利润22.19亿美元（+26% cc）。* cc：按固定汇率计算 其中，备受关注的诺华治疗脊髓肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）基因疗法Zolgensma实现营收3.63亿美元，同比增长18%，主要增长原因由欧洲和新兴增长市场的准入范围扩大推动。 目前Zolgensma已在40多个国家获批，2022年1月，在我国也获得了临床试验默示许可。 目前Spinraza、Evrysdi都已在国内获批，其中渤健的Spinraza已成功进入我国2021年医保新增目录。 2.8.欧洲药品管理局：mRNA新冠疫苗与自身免疫性肝炎无关 近日，发表于肝病领域期刊《肝病学杂志》（Journal ofHepatology）上关于《新冠疫苗可能引发一种罕见的以T细胞为介导的自身免疫性肝炎》的研究引发外界对于接种mRNA新冠疫苗后的不良反应的关注，这篇于2022年3月31日定稿的论文在文中提及了在德国的一起个案报道，一名52岁男性接种2剂mRNA疫苗后出现的急性肝炎的双峰发作。 对此，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）4月8日公布结论：目前没有证据支持mRNA新冠疫苗与自身免疫性肝