核酸药物行业新闻双周报：看行业龙头夯实基础

行业重点新闻 Moderna2021销售达近200亿美金，广泛布局产业链与管线夯实龙头地位。2月25日，Moderna公布了2021年Q4和全年业绩，得益于Covid-19疫苗商业上的成功，公司2021年Q4营收72.11亿美元，净利润48.68亿美元。2021年全年营收为185亿美元，净利润为122亿美元；2020年全年营收为8.03亿美元，净利润为净亏损7.47亿美元。另外，公司目前已签订了2022年190亿美元预购订单+30亿美元可选订单。 在Covid-19项目商业化巨大成功的同时，Moderna继续夯实其行业龙头地位。Moderna推出二价mRNA新冠疫苗mRNA-1273.214（将针对SARS-CoV-2的mRNA-1273（Spikevax）和针对Omicron变异株的mRNA-1273.529），并积极拓展了beta株、delta株、omicron株等各种组合的二价疫苗；并积极探索mRNA在除新冠以外其他疾病的应用，如针对呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗已准备启动3期，并纳入3个新管线，分别针对单纯疱疹病毒（HSV）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、IDO与PD-L1抗原。在积极推进管线布局的同时，Moderna也在产业化上进行了重大布局，通过与赛默飞世尔科技签订制造协议，在未来15年，赛默飞世尔将支持Moderna COVID-19疫苗产品Spikevax以及该公司其他在研mRNA产品的生产。 总结：生物医药领域近年来涌现了一大批新的药物技术。核酸药物是本次生物技术第三次革命的一大支柱点，核酸技术包括反义核酸、小核酸、mRNA等，与同样可编程的DNA合成、基因疗法和基因编辑，构成了程序化制药的前沿领域，受到资本市场的追捧。特别是mRNA疫苗在本次疫情中大放异彩，进一步推动了行业发展。 近期Moderna的财报与产线布局表明，mRNA技术具有极强的平台属性，头部公司通过前期产品的商业化积累，已经开始逐步利用先发优势抢占新疾病领域的市场。同时，从赛默飞世尔与Moderna的合作中，我们可以类推，mRNA作为复杂注射剂产品，从质粒、加帽加尾、制剂再到无菌罐装等，其生产工艺尤其是放大生产仍有极高的壁垒，未来相应CDMO行业大有可为。 并且，诸如肺靶向脂质纳米粒的出现、圣诺siRNA疗法以及瑞博ASO药物糖尿病2期临床达到主要终点、安斯泰来公布AT845中期安全性数据良好，核酸药物行业已经逐渐开花结果，未来诸如Remix与杨森的产业合作、并购会越来越多。当然，对于核酸类药物，其载体对能否成药以及安全性至关重要，技术路径的选择极为关键，需要认真评估。综上，继续给予核酸行业“看好”评级。 风险提示：新产品销售不及预期；研发的风险；行业竞争加剧风险；宏观经济下行风险。 1.Moderna 2021年营收185亿美元，净利润122亿美元 2月25日，Moderna公布了2021Q4和全年业绩。2021Q4营收72.11亿美元，上年同期为5.71亿美元；净利润48.68亿美元，上年同期净亏损2.72亿美元。2021年全年，Moderna营收为185亿美元，全年净利润为122亿美元； 2020年全年营收为8.03亿美元，净利润为净亏损7.47亿美元。 2021年Moderna收入的增长主要归功于其Covid-19疫苗Spikevax的商业销售。另外，公司目前已签订了2022年190亿美元预购订单+30亿美元可选订单。 2.Moderna推出多种bivalent booster策略 2月25日，Moderna宣布推出一款二价mRNA新冠疫苗mRNA-1273.214，以提高保护率。 mRNA-1273.214为Moderna开发的一种把针对SARS-CoV-2的mRNA新冠疫苗mRNA-1273（Spikevax）和针对Omicron变异株的mRNA新冠疫苗mRNA-1273.529二合一的二价疫苗，以提高对接受新冠疫苗加强针后人群的保护效果。目前Moderna计划分别在美国（计划招募750名志愿者）和英国（计划入组3000名志愿者）开展一项Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，两个临床试验均以Spikevax作为对照。 除了今天推出二价mRNA新冠疫苗mRNA-1273.214外，在应对Omicron变异株上Moderna已有准备多手方案。目前Moderna已在评估Spikevax对Omicron的抵抗力。据NatureMedicine上Effectiveness of mRNA-1273 against SARS-CoV-2 Omicron and Delta variants的报道，SpikeVax(mRNA-1273)在14-60天时对Omicron的保护率为71.6% (69.7-73.4%)，在60天后对Omicron感染有效率为47.4% (40.5-53.5%)。 此外，SpikeVax的3剂VE在免疫功能低下的个体中对抗Omicron感染的效果仅为29.4% (0.3–50.0%)。 除了mRNA-1273.214外，Moderna也拓展了beta株、delta株、omicron株等各种组合的二价疫苗。 3.新型脂质纳米颗粒可精准靶向肺部，或开启mRNA新治疗方向 2月22日，PNAS杂志最新发布了一项由许巧兵教授领导的与哈佛医学院和麻省大学团队的合作研究。在这项研究中，研究团队开发了一种肺靶向的LNP，把编码正常Tsc2基因的mRNA特异性地递送到Tsc2功能缺失的TTJ细胞中，用于由Tsc2基因突变引起的淋巴管肺肌瘤（LAM）的治疗。 LAM是一种肺部罕见病，该研究的合作者、哈佛医学院的Henske教授团队发现Tsc2基因变异会让患者的肺部平滑肌组织过度生长，进而形成囊肿，引发淋巴管肺肌瘤。在这项研究中，科学家们发现，通过肺靶向LNP把正常的Tsc2基因直接递送到LAM疾病小鼠肺部TTJ细胞中，可以显著缩小小鼠肺部的囊肿。 在该研究中，研究者们发现，通过简单的将合成脂质化合物分子的中间连接基团由酯键变为酰胺键，即可将LNP的器官靶向性由肝靶向转变为肺靶向。 治疗应用方面，在该研究中，研究者们选择将一个编码正常蛋白的mRNA递送 dVlYjZ8Y9UjZmXbWnUaQdNaQnPrRnPnPiNpPpMlOqQpOaQmNmPMYoMqNwMrNqQ 到基因缺失的病变细胞中，进而使病变细胞生产正常的蛋白，最终达到治疗疾病的目的。 4.用于皮肤癌！圣诺医药公布siRNA疗法2期中期临床数据 2月24日，圣诺医药公布了其核心候选药物siRNA疗法STP705治疗皮肤基底细胞癌的II期中期临床数据。 STP705是一种基于小干扰核酸的TGF-ß1/COX-2双靶点抑制剂。TGF-β1及COX-2是经过充分验证的肿瘤学及纤维化疾病药物开发的“守门人”靶点。 其中，TGF-ß1调节广泛的细胞过程，包括细胞增殖、分化、凋亡、细胞外基质生成、血管生成、炎症和免疫反应，而COX-2是一种促进炎症和增殖的介质，在许多肿瘤组织及纤维化组织中的表达升高。 据圣诺医药官网介绍，STP705由两种靶向TGF-β1及COX-2mRNA的siRNA核苷酸组成，配制成纳米颗粒并使用优化的多肽纳米颗粒（PNP）递送系统进行局部肿瘤内递送，可直接抑制肿瘤病灶中TGF-β1和COX-2基因表达，以协同促进肿瘤抑制及下调参与纤维化作用的基因。该候选药正在开发用于非黑色素瘤皮肤癌，包括原位鳞状细胞皮肤癌（isSCC）、皮肤基底细胞癌，以及皮肤纤维化和肝癌。 本次STP705开展的是一项开放标签、剂量爬坡的临床2期试验，主要目的是评估皮肤基底细胞癌（BCC）患者在局部注射不同剂量STP705后的安全性、耐受性及有效性。研究主要终点为：原位BCC病灶内的肿瘤细胞组织学完全清除的患者比例，以在病灶中无可观察到的BCC肿瘤细胞巢作为主要依据。次要终点为确定最佳剂量下STP705的安全性及有效性，并分析BCC在形成过程中常见的生物标志物（包括TGF-β1和COX-2）。 据介绍，本次中期数据共有三个剂量爬坡组，每组由5名受试者组成。受试者每周接受一次STP705注射，连续重复给药六周。其中，B组和C组分别注射60微克和90微克的STP705，5名受试者中有3名达到了完全清除疗效；A组则接受30微克的STP705，5名受试者中有1名达成了完全清除疗效。试验中无药物相关的不良事件或严重不良事件，显示STP705具有局部用药治疗皮肤癌良好的安全性。 5.Moderna与赛默飞世尔达成15年长期合作，支持mRNA产品生产！ 2月23日，Moderna宣布与赛默飞世尔科技签订一份制造协议：在未来15年，赛默飞世尔将支持Moderna COVID-19疫苗产品Spikevax以及该公司其他在研mRNA产品的生产。 根据这份扩展协议，赛默飞世尔将承诺提供一系列无菌灌装服务，包括干粉和液体灌装，同时也将提供检查、标签、最终包装服务。 赛默飞世尔已经与Moderna在临床研究和合同制造方面进行合作，包括Moderna COVID-19疫苗的快速大规模无菌灌装服务和包装。 早在去年6月，Moderna就已与赛默飞世尔达成合作，在后者位于美国北卡罗莱纳州格林维尔的工厂，进行ModernaCOVID-19疫苗的灌装、标签和包装任务。当时的这份制造协议旨在支持数亿剂Spikevax的生产。 6.Moderna mRNA-1345启动关键3期临床研究，用于60岁及以上老年人群 2月22日，Moderna宣布，RSV项目的数据和安全监测委员会（DSMB）已批准启动mRNA-1345在60岁及以上老年人群中的关键3期临床研究（ConquerRSV）。mRNA-1345是一款在研的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗。 DSMB得批准是在对初步的2期临床试验数据进行独立审查之后做出的。这些数据表明，在选定剂量下，mRNA-1345在老年人群中具有可接受的安全性。 RSV是一种常见的呼吸道病毒，通常会引起感冒样症状。虽然大多数感染RSV的人在大约1-2周内康复，但该病毒对幼儿和老年人可能很严重。对于这些高危人群，RSV是导致严重呼吸道疾病的主要原因，包括肺炎和呼吸窘迫。RSV引起的疾病负担是巨大的；在美国，每年RSV导致约17.7万例住院治疗，1.4万例65岁及以上成年人死亡，每年估计造成30亿美元的医疗费用。 RSV通常是一种季节性疾病，在美国和气候相似的国家，感染主要发生在秋季、冬季和春季。然而，在2021年，COVID-19大流行影响了RSV的正常传播模式，导致了不寻常的感染水平。2021年6月，美国疾病预防控制中心（CDC）发布了一项健康警报，指出美国某些地区季节性RSV感染的增加，并且在全球范围内也出现了类似的趋势。目前，还没有RSV疫苗获得批准。 mRNA-1345是一种针对RSV的疫苗，编码一种融合前F糖蛋白，与融合后状态相比，融合前F糖蛋白可诱导更高的中和抗体反应。mRNA-1345使用了与莫德纳COVID-19 mRNA疫苗相同的脂质纳米粒（LNP），并含有优化的蛋白质和密码子序列。此前，美国FDA已授予mRNA-1345用于60岁及以上老年人群的快速通道资格（FTD）。 关键3期临床研究ConquerRSV的主要目的是确定mRNA-1345疫苗在60岁以上成年人中的安全性和有效性，以支持上市申请。莫德纳预计将入组34000名参与者。 7.BioMarin基因疗法BMN 307面临长期临床暂停 BioMarin的苯丙酮尿症（PKU）基因治疗试验将面临长期临床暂停。由于小鼠研究中发现肿瘤风险而被暂停之后，美国FDA近日又要求BioMarin开展额外的非临床研究，预计将需要“几个季度”的时间，来评估基因疗法BMN 307的风险。 BMN 307是一种基于腺相关病毒5（AAV5）的苯丙氨酸羟化酶（hPAH）基因疗法，旨在通过将正确的PAH基因拷贝递送到肝细胞，使PKU患者的血液苯丙氨酸(Phe)浓度正常化。此