核酸药物行业新闻双周报：核酸药物的主要化学修饰

行业重点新闻 事件：5月31日，安进宣布olpasiran在针对脂蛋白(a)增高的II期OCEAN(a)-DOSE研究中获得积极的关键结果。 5月31日，安进宣布olpasiran在针对脂蛋白(a)增高的II期OCEAN(a)-DOSE研究中获得积极的关键结果。olpasiran是一种小干扰RNA（siRNA），能够减少体内载脂蛋白(a)的生成，从而降低脂蛋白(a)的水平。 OCEAN(a)-DOSE研究纳入了281例脂蛋白(a)超过150nmol/L（中位水平260nmol/L）并且具有动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)症状的患者，分别皮下注射olpasiran每12周1次10mg、75mg、225mg，每24周1次225mg或安慰剂，主要终点是第36周脂蛋白(a)较基线的变化。次要终点是第48周脂蛋白(a)较基线的变化。 结果显示，患者第36周和第48周的脂蛋白(a)水平下降超过90%，在多个剂量中观察到一致的效果。治疗期间未发现新的安全性事件。 总结：外源核酸药物想要进入体内发挥作用，首先要克服降解的问题，随着新技术的发展，部分难题已经有较好的解决办法，其中化学修饰和递送系统技术的突破对核酸药物的发展起到了至关重要的作用。 通过化学修饰可增强RNA药物抵抗内源性内切酶和外切酶降解的能力，大幅提升药物疗效。常用的核酸单体修饰主要包括：糖的化学修饰、磷酸骨架修饰以及核糖五元环改造等。 综合来看，仅依靠化学修饰的核酸药物在血液循环中还是容易被迅速降解、不易于在靶组织中积累、且不易有效地穿过靶细胞膜到达位于细胞质中的作用位点。因此需要借助递送系统的力量。 不同于传统小分子化药、抗体药的机理，核酸药物尤其独特的作用机理与诚邀能力。未来，随着适应症的不断拓展、递送和修饰技术的不断完善，核酸药物将会普及更多疾病患者，真正成为继小分子化学药和抗体药物之后又一类爆款产品。综上，继续给予核酸行业“看好”评级。 风险提示：新产品销售不及预期；研发的风险；行业竞争加剧风险；宏观经济下行风险。 1.常见的核酸修饰方法 RNA可以广义地定义为编码RNA和非编码RNA（ncRNA）。ncRNA有多种类型，包括tRNA、lncRNA、miRNA、小干扰RNA（siRNA）、saRNA、circRNA、和外泌体RNA等多种类型。不同RNA类型在医学上的应用不尽相同。mRNA可以作为疗法、诊断生物标志物或治疗靶标。mRNA本身可以翻译成蛋白质，也可作为反义寡核苷酸（ASO）、siRNA、miRNA、适配体和抑制性tRNA的治疗靶点。 siRNA通过与mRNA编码区的特定序列结合，导致mRNA的降解；ASO识别并结合互补的DNA或RNA序列，它可以促进正常的mRNA剪接，防止功能失常蛋白的表达，或者靶向降解RNA。此外，适配体是构成特定3维结构的寡核苷酸序列。 适配体可以结合广泛的靶标，包括蛋白质、细胞、微生物、化合物和其他核酸。它与蛋白的结合可以抑制蛋白之间的相互作用，从而产生治疗效果。 图1.不同种类RNA 外源核酸药物想要进入体内发挥作用，首先要克服降解的问题，随着新技术的发展，部分难题已经有较好的解决办法，其中化学修饰和递送系统技术的突破对核酸药物的发展起到了至关重要的作用。 通过化学修饰可增强RNA药物抵抗内源性内切酶和外切酶降解的能力，大幅提升药物疗效。常用的核酸单体修饰主要包括：糖的化学修饰、磷酸骨架修饰以及核糖五元环改造等。 1、糖的化学修饰 糖的化学修饰主要包括糖的2位羟基（2’OH）修饰成甲氧基（2’OMe），氟（F）或者（2’MOE）。这些修饰能成功地增加活性及选择性和降低脱靶效应，减少副作用。 2、磷酸骨架修饰 磷酸骨架最常用的化学修饰是硫代磷酸，即将核苷酸中磷酸骨架中的一个非桥氧用硫进行替代（PS改造），PS改造可以抵抗核酸酶的降解，增强核酸药物与血浆蛋白的结合能力，降低肾脏清除速率，提高半衰期。 尽管PS有可能会降低核酸和靶基因的亲和力，但是PS修饰更加疏水和稳定，所以在干扰小核酸和反义核酸中仍然是一种重要的修饰。 3、核糖五元环改造 对核糖的五元环进行改造被称为第三代的化学修饰，包括桥联核酸锁核酸BNAs、肽核酸PNA、磷酰二胺吗啉代寡核苷酸PMO，这些改造可以进一步增强核酸药物对核酸酶的抵抗、提高亲和力和特异性等。 4、其他化学修饰 针对核酸药物的不同需求，研究人员通常还会在碱基以及核苷酸链上进行修饰与改造，以增加核酸药物的稳定性。 综合来看，仅依靠化学修饰的核酸药物在血液循环中还是容易被迅速降解、不易于在靶组织中积累、且不易有效地穿过靶细胞膜到达位于细胞质中的作用位点。因此需要借助递送系统的力量。 2.核酸药物相关新闻 2.1.支持作为加强针使用！沃森/艾博mRNA疫苗最新临床数据公布 5月31日，medRxiv平台发布了一篇文章（预印本），公布了艾博/沃森mRNA疫苗ARCoVaX（ARCoV）在中国成人中异源加强免疫的免疫原性和安全性数据。结果表明，ARCoVaX在中和抗体方面优于灭活疫苗，安全性可控，可作为异源加强针在中国使用。 这是一项新冠mRNA疫苗序贯加强免疫策略探索临床试验，旨在评估18岁及以上已接种两剂新冠灭活疫苗人群加强接种1剂试验疫苗或对照疫苗的免疫原性和安全性。试验共招募300名已接种2剂新冠灭活疫苗的受试者，按2：1的比例随机接种mRNA疫苗（15ug/0.5ml）和灭活疫苗（Vero细胞）。 试验结果显示，针对原始毒株、Delta和Omicron变异株，ARCoVaX组在中和抗体GMT（中和抗体几何平均滴度）方面都优于灭活疫苗。 针对原始毒株，ARCoVaX组抗RBD IgG中和抗体GMT也明显优于灭活疫苗。 在安全性方面，ARCoVaX组最常见的局部不良事件是注射部位疼痛，全身性不良事件主要是发热和头疼。两组均未报告严重不良事件，总体安全性可控。 2.2.FDA要求BioMarin提供额外的数据 5月31日，BioMarin宣布近日收到FDA回复信，FDA要求其在计划递交的血友病A疗法valoctocogene roxaparvovec的BLA时，提供额外的数据。 此款基于AAV5载体的基因疗法目前正在接受欧洲药品监管机构审查，用于治疗重度A型血友病。上个月，BioMarin宣布计划于2022年6月向FDA重新提交BLA。 该公司表示，基于最近从FDA收到的BLA计划的反馈，FDA要求在提交之前将额外的信息和数据分析包括在BLA中。FDA没有要求进行额外的临床前或临床研究。 BioMarin预计将在9月底前重新提交BLA。 2020年8月，FDA曾拒绝批准valoctocogene roxaparvovec用于治疗血友病A。 2.3.脂蛋白(a)降低超90%！安进RNAi疗法II期结果积极 5月31日，安进宣布olpasiran在针对脂蛋白(a)增高的II期OCEAN(a)-DOSE研究中获得积极的关键结果。 脂蛋白(a)由低密度脂蛋白（LDL-C）样颗粒和载脂蛋白(a)构成。olpasiran是一种小干扰RNA（siRNA），能够减少体内载脂蛋白(a)的生成，从而降低脂蛋白(a)的水平。 OCEAN(a)-DOSE研究纳入了281例脂蛋白(a)超过150nmol/L（中位水平260nmol/L）并且具有动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)症状的患者，分别皮下注射olpasiran每12周1次10mg、75mg、225mg，每24周1次225mg或安慰剂，主要终点是第36周脂蛋白(a)较基线的变化。次要终点是第48周脂蛋白(a)较基线的变化。 结果显示，患者第36周和第48周的脂蛋白(a)水平下降超过90%，在多个剂量中观察到一致的效果。治疗期间未发现新的安全性事件 2.4.武田退还Moderna新冠疫苗Spikevax在日本权益 5月31日，武田宣布，从2022年8月1日起，该公司将会把Moderna新冠肺炎疫苗Spikevax (mRNA-1273)在日本的商业化权益退还给Moderna。之后，Moderna将负责所有Spikevax的活动，包括进口、当地监管、开发、质量保证和商业化。在当前全国接种Moderna COVID-19疫苗活动的过渡期内武田将继续提供分销支持。两家公司将负责确保与本次权益移交相关的工作正确实施。 Moderna的COVID-19疫苗Spikevax已获得日本厚生劳动省特别使用授权。用于预防SARS-CoV-2引起的COVID-19感染。 此外，武田还拥有Novavax开发的新冠疫苗NVX-CoV2373在日本的权益。该款重组蛋白新冠疫苗也已在日本获批上市，用于18岁及以上人群的初次和加强免疫。 2.5.FDA批准诺华CAR-T疗法Kymriah ® 用于复发或难治性滤泡性淋巴瘤 5月28日，诺华宣布，FDA已加速批准CAR-T疗法Kymriah ® (tisagenlecleucel)用于治疗经两线或多线全身治疗后的复发或难治性(r/r)滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。 此次批准基于II期ELARA试验的数据，这是一项单臂、开放标签试验，对90名患者的疗效进行了评估，中位随访时间约为17个月。接受Kymriah治疗的患者中有86%获得了缓解，其中68%的患者获得了完全缓解。Kymriah治疗的持续临床获益得到证实——在达到完全缓解的患者中，85%在12个月时仍有缓解。 目前，Kymriah有三个适应症获得FDA批准，并且仍然是唯一获批用于成人及儿童的CAR-T细胞疗法。在2022年5月上旬，欧盟委员会批准Kymriah用于经两线或多线全身治疗后的r/r FL成人患者的治疗。 2.6.Moderna宣布开展猴痘疫苗研究 随着猴痘（Monkeybox）病例在全球范围内不断攀升，Moderna正试图利用其疫苗平台寻找一种能够抵御这种疾病的疫苗。5月23日，Moderna宣布计划在“临床前水平”探索潜在的Monkeybox疫苗。 猴痘病毒是天花病毒的近亲，已发现天花疫苗对猴痘也有效。到目前为止，美国有两款获批的天花疫苗，由Acambis（被赛诺菲收购）和Bavarian Nordic生产。 除了将开展针对猴痘疫苗的临床前探索，Moderna还在开发预防COVID、流感、普通感冒和RSV的疫苗。 2.7.100%总生存率！创新基因疗法关键性2期临床试验结果积极 5月20日，Rocket Pharmaceuticals公司宣布，其在研基因疗法RP-L201，在治疗严重I型白细胞粘附缺陷（LAD-I）的关键性2期临床试验中获得积极顶线结果。在接受RP-L201治疗的患者一年后的估计总生存率为100%。所有患者表现出疾病进展的临床逆转。基于这些积极结果，该公司将与监管机构展开讨论，计划在2023年上半年递交监管申请。 LAD-I是一种罕见的儿科遗传病，由于编码β2整合素成分CD18的基因ITGB2突变导致。严重LAD-I患儿通常在出生之后立即受到影响，在婴儿时会重复出现危及生命的细菌和真菌感染，并且对抗生素应答不良，需要经常住院。目前的治疗方法为骨髓移植，如果没有成功骨髓移植，严重LAD-I患者在两岁之前的死亡率为60~75%。 RP-L201是一款在研基因疗法，它将患者的造血干细胞在体外使用慢病毒载体进行基因工程改造，递送具有正常功能的ITGB2基因。发布的数据包括所有接受RP-L201治疗的患者随访3~24个月时的疗效和安全性数据，以及7名接受治疗后随访超过12个月的患者的总生存期数据。试验结果显示： 所有患者（年龄为5个月~9岁），在超过10%的中性粒细胞中表现出持久的CD18表达恢复。 接受治疗1年后，未接受同种异体造血肝细胞移植的患者队列的估计总生存率为100%。与接受治疗前相比，所有患者的住院和严重感染率显著下降。 图2.RP-L201临床结果 RP-L201表现出良好的安全性，未观察到严重相关不良事件。 3.风险提示：