Enhertu新适应症加速获批，关注国产新一代HER2 ADC

www.hczq.com 创新药周报20220807： Enhertu新适应症加速获批，关注国产新一代HER2ADC @2021华创版权所有 华创证券医药团队 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 乳腺癌患者中，根据癌细胞表达的受体类型可分为三类：HER2阳性、HR阳性/HER2阴性、和三阴性（ER-PR-HER2-）乳腺癌。其中 HER2阳性乳腺癌患者占比约20%，首选疗法是HER2靶向治疗，已有多款HER2靶向药物获批。 HER2阴性患者(约占80%)治疗选择相对有限。HER2低表达的乳腺癌患者占比约50%，即免疫组织化学(IHC)检测评分1+，或IHC评分为 2+且原位杂交(ISH)检测为阴性，近期HER2ADC药物T-DXd（DS-8201）的最新临床试验数据证实了该药物在这群患者中的疗效。 ┃乳腺癌患者HER2表达及占比 T-DXd（DS-8201）是新一代靶向HER2的抗体偶联药物，由人源化抗HER2抗体trastuzumab通过一种四肽（GGFG）linker偶联拓扑异构酶-I抑制剂喜树碱衍生物（DXd）构成。 T-DXd具备以下几个优点：1、更高的载药量：运用独特的疏水性连接子与半胱氨酸残基定点偶联技术，降低了ADC的疏水性，T-DXd每个抗体可以携带7-8个DXd分子。药物与抗体比率（DAR）高于T-DM1的3-4。2、弹头选择：DXd与微管抑制剂相比，其毒性更强，半衰期更短，毒素在人体内存留的时间更短。4、linker设计：T-DXd的疏水性四肽linker可以被肿瘤细胞中高表达的溶酶体酶降解从而释放DXd，并可避免药物聚合。5、DXd具有较高的膜穿透性，释放后的DXd可以穿透至邻近肿瘤细胞，通过“旁观者效应”发挥杀伤作用。 T-DXd在多种实体瘤（乳腺癌、肺癌、胃癌）的临床研究中疗效卓越，有望颠覆HER2阳性实体瘤诊疗指南。 ┃T-DXd相较于T-DM1的优势 资料来源：https://www.physiciansweekly.com/wp- 2022年8月6日，阿斯利康和第一三共宣布FDA提前批准DS-8201的新适应症，用于HER2低表达（IHC1+或IHC2+/ISH-）的转移性乳腺癌的治疗。 DS-8201的新适应症获批是基于DESTINY-Breast04临床试验数据。这项3期临床试验纳入了557例此前接受过1或2线化疗的HER2低表达转移性乳腺癌患者，其中494人(88.7%)为HR阳性，63人(11.3%)为HR阴性。这些患者均接受过三线以上治疗，按照2:1随机接受DS-8201或化疗方案。 临床试验结果显示：在HR+患者中，与化疗相比，DS-8201将疾病进展或死亡风险降低49%。DS-8201组和化疗组PFS分别为10.1个月和5.4个月。DS-8201 将死亡风险降低36%，OS分别为23.9个月和17.5个月。两组客观缓解率分别为52.6%和16.3%。中位缓解持续时间分别为10.7个月和6.8个月。 在所有HER2低表达的患者中，DS-8201也显示出了出色疗效：与化疗组相比，DS-8201将疾病进展或死亡风险降低50%DS-8201组和化疗组PFS分别为9.9 和5.1个月。DS-8201将死亡风险降低36%，OS分别为23.4个月和16.8个月。两组客观缓解率分别为52.3%和16.3%。 ┃DS-8201在HR+HER2低表达患者疗效数据┃DS-8201在所有HER2低表达患者中疗效数据 2019年12月，FDA批准了DS-8201上市，商品名为Enhertu，用于治疗接受 ┃DESTINY-Breast01试验疗效数据 过2种或以上抗HER2疗法的治疗的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。 DESTINY-Breast01是一项评估T-DXd治疗HER2阳性乳腺癌的II期临床试验：该试验入组了184名至少经二种HER2方案治疗后疾病进展的患者（中位治疗线数=6），所有患者均经过曲妥珠单抗或T-DM1治疗。 试验结果显示：数据截至2020年6月，T-DXd（5.4mg/kg，q3w）治疗的ORR为61.4%，mPFS达19.4个月，18个月生存率为74%。药物相关3级以上不良事件发生率为52.7%。 ┃DESTINY-Breast01试验PFS数据┃DESTINY-Breast01试验生存率数据 2022年5月5日，FDA批准Enhertu扩展适应症，用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，这些患者曾经接受过一种抗HER2靶向疗法的治疗。 2021年9月18日，阿斯利康和第一三共首次发布了T-DXd二线治疗HER2阳性乳腺癌的III期DESTINY-Breast03研究数据。这是一项在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性乳腺癌患者中比较T-DXd与T-DM1疗效和安全性的III期临床研究。 截至2021年5月21日，T-DXd治疗组患者mPFS超两年，显著优于T-DM1治疗组（NRvs6.8个月），1年PFS为75.8%vs34.1%，ORR为79.7%vs34.2%，其中 CR为16.1%vs8.7%，DCR为96.6%vs76.8%。安全性方面：两个治疗组患者的TEAE发生率无显著差异，均未发生药物相关死亡。 相较于T-DM1，T-DXd显示出具有高度统计学意义和临床意义的PFS改善，且安全性可控。HER2阳性乳腺癌患者治疗取得突破性进展，将成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗新标准。 ┃DESTINY-Breast03PFS数据┃DESTINY-Breast03疗效数据 对比HER2阳性乳腺癌治疗方案PFS数据：在一线治疗中，T-DM1联合帕妥珠单抗PFS达15.2个月；曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和紫杉烷（T+P+Tx）PFS达18.5个月。二线治疗中，T-DM1PFS为9.6个月；曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和卡培他滨（T+P+Cp）PFS为11.1个月；DS-8201PFS超两年，并有望进一步延长。三线治疗中，T-DM1PFS为6.2个月，DS-8201PFS达19.4个月。 DS-8201单药二线及末线疗法的PFS数据均高于T+P+Tx组合一线疗法数据，呈现碾压式的优效性。DS-8201有望改变HER2阳性乳腺癌乃至其它实体瘤的治疗标准，成为新一代重磅药物。根据阿斯利康最新财报数据，2022年上半年DS-8201销售额达到2.05亿美元，仍处于高速增长阶段。HER2低表达乳腺癌新适应症的获批将进一步拓宽其应用范围，扩大市场规模。 一线 二线 三线及以上 ┃HER2阳性乳腺癌PFS数据对比┃Enhertu销售情况 30 25 20 15 10 5 0 Abbreviations:T,trastuzumab;P,pertuzumab;L,lapatinib;Tx,taxanes;Cp,capecitabine;Ac,anthracyclines;PhCh,physicianchoice 荣昌生物研发的维迪西妥单抗（RC48）是国内首款上市的HER2ADC产品，RC48由新型人源化HER2抗体和一甲基澳瑞他汀E(MMAE)[IC50在亚纳摩尔等级范围内的有效微管蛋白结合剂]组成。其胃癌适应症于2021年获批上市销售并被纳入国家医保药品目录，尿路上皮癌适应症于2022年获批上市销售，并获得美国FDA和中国国家药监局突破性疗法认定。 RC48联合特瑞普利单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌，在所有患者中经证实的研究者评估的ORR为75%，在一线转移性尿路上皮癌患者的cORR为80%，在HER2(3+)患者的ORR高达100%。此前RC48单药在治疗既往接受过含铂化疗且HER2过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者时，独立影像学评估的ORR达到50.5%，中位无进展生存时间为5.9个月，中位生存时间为14.2个月。 RC48治疗胃癌的注册性临床试验中，对于127名曾接受过二线化疗治疗的HER2中高表达的晚期或转移性胃癌患者，其ORR达到24.4%，中位OS达到7.9个月。 2.5mg/kg剂量组患者确证的ORR分别为22.2%、42.9%和40.0%，中位PFS分别为4.0、5.7和6.3个月。在HER2低表达亚组中，确证的ORR和中位PFS为 ┃ R3C94.68%分和子5设.7计个月。其中，IHC2+/FISH-患┃ RC48临床试验计划 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。 9 资料来源：荣昌生物官网，华创证券 者确证的ORR和中位PFS分别为42.9%和6.6个月，IHC1+患者确证的ORR和中位PFS达到30.8%和5.5个月。 2021年ASCO年会上，荣昌生物公布了RC48用于HER2阳性(IHC3+,或IHC2+/FISH+)和HER2低表达(IHC2+/FISH-,或IHC1+)的晚期或转移性乳腺癌患者的两项研究的汇总分析，共入组118名女性乳腺癌患者，其中70例（59.3%）为HER2阳性，48例（40.7%）为HER2低表达。在HER2阳性亚组中，在1.5、2.0和 科伦药业聚焦打造ADC技术平台，拥有多项关于ADC偶联方式、毒素弹头设计等方面的核心专利，目前已有3款ADC药物处于临床研究阶段。 A166是第三代靶向HER2的ADC，通过蛋白酶可裂解linker将新型毒素分子（Duo-5，微管蛋白抑制剂）定点偶联至HER2抗体（曲妥珠单抗）。2022年ASCO年会上，科伦药业公布了A166用于经过多线治疗的HER2+乳腺癌患者的I期剂量扩展研究的更新数据，共入组58名患者，全部曾接受过HER2靶向治疗，中位线数为4。整体ORR为70%，其中4.8mg/kg组的23例患者中ORR为73.9%，中位PFS为12.3个月。100%的患者发生TRAE，7例严重AE，其中3例可能与研究药物有关，包括血栓形成、周围运动神经病变和肌肉无力。TRAE导致39.7%(23/58)的患者剂量减少和1.7%(1/58)的患者治疗中断。 SKB-264是科伦自主研发的创新TROP2ADC，采用独立自主知识产权的连接子和毒素分子（新型拓扑异构酶I抑制剂）。2021ESMO大会公布了其在局部晚期或转移性实体瘤患者中首次人体研究数据：17例患者接受至少1次疗效评估，ORR为35.3%（6/17），DCR为70.6%（12/17），安全性可控。SKB-264当前已开展单药治疗至少经二线治疗失败的晚期或转移性TNBC的临床III期试验。2022年5月，科伦博泰将SKB-264有偿独家许可给默沙东进行中国以外区域的研究、开发、生产制造和商业化，将获得总计1.01亿美元的款项，分别不超过9,000万美元的开发里程碑，2.9亿美元首次商业销售里程碑和7.8亿美元销售里程碑，以及根据净销售额区间分享中个位数到低双位数的净销售额分成。 SKB-315是靶向Claudin18.2的新型ADC药物，已进入临床I期。此外，科伦药业有多项ADC项目处于临床前研究阶段。 ┃A166治疗晚期或转移性HER2阳性实体瘤临床数据 ┃科伦药业ADC研发管线 药物名称 靶点 适应症 研发阶段 A166 HER2 HER2+乳腺癌HER2过表达或突变NSCLC、尿路上皮癌、食道癌和胃癌等实体瘤 关键II期 I期 单药治疗至少经二线治疗失败的晚期或转移性TNBCIII期 SKB-264TROP2 联合或不联合KL-A167(PD-L1单抗)一线治疗不可手术切除的局部晚期、复发或转移性TNBC患者 II期 SKB-315 Claudin18.2 实体瘤 I期 联合KL-A167±铂类治疗NSCLCII期 ARX788是浙江医药与Ambrx合作开发的新型ADC药物，采用了创