核酸药物行业新闻双周报：Editas体外基因编辑药物进入临床

行业重点新闻 事件：Editas Medicine公布了EDIT-301疗法用于治疗镰刀型细胞贫血病(SCD)的I/II期RUBY试验数据，第一位患者成功植入了中性粒细胞和血小板 。 这次给药是Editas专有的CRISPR基因编辑的新型Cas酶AsCas12a首次在临床试验中用于编辑人体细胞。 EDIT-301是一种在研体外基因编辑疗法，用于治疗β地中海贫血和镰刀型细胞贫血病（SCD）。今年5月，FDA授予EDIT-301孤儿药资格，用于治疗β-地中海贫血。此前，FDA已授予EDIT-301罕见儿科疾病称号，用于治疗β-地中海贫血和镰状细胞病（SCD）。EDIT-301由患者来源的CD34+造血干细胞和祖细胞组成，它使用进行CRISPR基因编辑的新型Cas酶AsCas12a，对细胞编码胎儿血红蛋白基因（HBG1与HBG2）的启动子进行编辑。 EDIT-301选择β-地中海贫血和SCD作为适应症，主要是因为β-地中海贫血与SCD都是由于表达β-珠蛋白的基因突变所致。在人发育过程中，血红蛋白的β样亚基会发生两次转换，由胚胎时期的ε转换为胎儿时期的γ，最终转换为出生后的β。其编码基因，分别称为ε-,γ-,β-珠蛋白，位于11号染色体的β-珠蛋白基因座中。人出生后，红细胞中γ向β转换的过程，被称为珠蛋白转换。如果能够重新激活β-地中海贫血患者的γ-珠蛋白基因的表达，就能弥补β-珠蛋白的缺失，β-地中海贫血与SCD都是由于表达β-珠蛋白的基因突变所致，治疗思路类似。 RUBY试验是一项单臂、开放、多中心的临床I/II期试验，旨在评估EDIT-301在SCD患者中的疗效与安全性。Editas预计在年底前宣布临床试验数据的顶线结果。此外，用于检验EDIT-301在输血依赖型β地中海贫血（TDT）患者身上的安全性、耐受性与初步疗效的EDITHAL临床I/II期试验也正在准备中，预计在2022年进行第一位病患给药。 不同于传统小分子化药、抗体药的机理，核酸药物尤其独特的作用机理与诚邀能力。β-珠蛋白基因突变导致疾病的致病基因是目前基因治疗的理想靶点，未来，随着对于人类基因组以及疾病致病机理认知的不断加强，核酸药物将会面向更多疾病，普及更多疾病患者，真正成为继小分子化学药和抗体药物之后又一类爆款产品。综上，继续给予核酸行业“看好”评级。 风险提示：新产品销售不及预期；研发的风险；行业竞争加剧风险；宏观经济下行风险。 1.Editas体外基因编辑药物进入临床 Editas Medicine公布了EDIT-301疗法用于治疗镰刀型细胞贫血病(SCD)的I/II期RUBY试验数据，第一位患者成功植入了中性粒细胞和血小板。这次给药是Editas专有的CRISPR基因编辑的新型Cas酶AsCas12a首次在临床试验中用于编辑人体细胞。 SCD是一组影响血红蛋白的遗传性红细胞疾病，由于在β珠蛋白基因上的突变，造成镰状血红蛋白（HbS）聚合的遗传性血液障碍。患者体内红细胞的形状为错误的镰刀状，而非正常的圆盘状，因此导致病患血流堵塞并引起贫血、疼痛危象（pain crises）、器官衰竭与过早死亡的情形。SCD在美国的发病率在十万分之八，但是在类似非洲裔和西班牙裔的美国人身上，发病率要更高。临床上，SCD的主要特征和症状包括疲劳和贫血、指关节炎（手和/或脚的肿胀和发炎）和关节炎、细菌感染、肺和心脏损伤等。 EDIT-301是一种在研体外基因编辑疗法，用于治疗β地中海贫血和镰刀型细胞贫血病（SCD）。2022年5月，FDA授予EDIT-301孤儿药资格，用于治疗β-地中海贫血。此前，FDA已授予EDIT-301罕见儿科疾病称号，用于治疗β-地中海贫血和镰状细胞病（SCD）。EDIT-301由患者来源的CD34+造血干细胞和祖细胞组成，使用CRISPR基因编辑的新型Cas酶AsCas12a，对细胞编码胎儿血红蛋白基因（HBG1与HBG2）的启动子进行编辑。 图1.EDIT-301机制 EDIT-301选择β-地中海贫血和SCD作为适应症，主要是因为β-地中海贫血与SCD都是由于表达β-珠蛋白的基因突变所致。在人发育过程中，血红蛋白的β样亚基会发生两次转换，由胚胎时期的ε转换为胎儿时期的γ，最终转换为出生后的β。其编码基因，分别称为ε-,γ-,β-珠蛋白，位于11号染色体的β-珠蛋白基因座中。人出生后，红细胞中γ向β转换的过程，被称为珠蛋白转换。对于镰状细胞病，其是基因中单核苷酸取代的结果（HbA珠蛋白β链第6位氨基酸上的谷氨酸为缬氨酸所代替后形成HbS﹐HbS有电荷的改变﹐在低氧状态下溶解度比HbA低5倍。在氧分压低的毛细血管区﹐HbS溶解度锐减而成半凝胶状态﹐集合成管状﹐使红细胞扭曲成镰刀状）。因为它是由单点突变引起的，镰状细胞病是基因治疗的理想靶点。如果能够重新激活β-地中海贫血患者的γ-珠蛋白基因的表达，就能弥补β-珠蛋白的缺失，β-地中海贫血与SCD都是由于表达β-珠蛋白的基因突变所致，治疗思路类似。 通过基因组学研究，有两种关键方法可以加速该疾病治愈性疗法的开发： 首先是阻断抑制HbF表达的蛋白质。一种选择是抑制编码蛋白质BCL11A的基因，该基因在出生时调节从HbF到HbA的转换。如刘楠博士在Nature Genetics中文章的表示，BCL11A结合位点是γ珠蛋白启动子中的远端TGACCA序列，使用CRISPR/Cas9破坏这个序列可以扰乱BCL11A结合，重新激活γ珠蛋白，为基因治疗镰刀型贫血与地中海贫血提供了一个新的顺式元件靶点。 镰状细胞病治疗的第二种遗传方法涉及RNA。称为microRNA(miRNA)的小型非编码RNA通过与细胞中的转录机制结合来促进蛋白质的产生。它们可用于靶向HbF生产的整个途径——尤其是抑制HbF抑制剂蛋白（如BCL11A）的表达——这将比靶向单个基因具有更强的效果。 RUBY试验是一项单臂、开放、多中心的临床I/II期试验，旨在评估EDIT-301在SCD患者中的疗效与安全性。Editas预计在年底前宣布临床试验数据的顶线结果。 此外，用于检验EDIT-301在输血依赖型β地中海贫血（TDT）患者身上的安全性、耐受性与初步疗效的EDITHAL临床I/II期试验也正在准备中，预计在2022年进行第一位病患给药。 2.核酸药物相关新闻 2.1.罗氏28.5亿美元引进的DMD基因疗法将申报上市 7月29日，Sarepta Therapeutics公司宣布，计划在今年秋天向FDA提交SRP-9001（delandistrogene moxeparvovec）治疗杜氏肌营养不良症（DMD）可走动患者的生物制品许可申请（BLA），以寻求加速批准。 SRP-9001是一款在研的基因转移疗法，旨在将SRP-9001输送到肌肉组织，靶向产生抗肌萎缩蛋白的功能成分。Sarepta负责SRP-9001的全球开发和制造。 2019年12月，该公司与罗氏达成合作，共同开发SRP-9001，交易总额高达28.5亿美元（7.5亿美元现金+4亿美元股权投资+17亿美元里程金）。 2.2.安全抗血栓！反义寡核苷酸疗法IIb期临床研究成功 7月28日,拜尔和Ionis共同宣布反义寡核苷酸疗法fesomersen的IIb期RE-THINC ESRD研究达到主要终点。该试验的目的是评估fesomersen治疗接受血液透析的终末期肾病（ESRD）患者的安全性、有效性和药代动力学性质。 据统计，每年约有1790万人死于心血管疾病，占全世界所有死亡人数的32%。其中，85%的心血管死亡病例是由于血栓形成（即血管内形成血凝块）引起心脑血管阻塞诱发心脏病发作和中风。血栓形成会阻碍血液流通，导致组织和器官供氧不足。 此外，从血凝块中脱落的凝块碎片进入血液循环后会进一步阻塞其它部位血管。 RE-THINC ESRD研究侧重于ESRD患者，因为他们有高血栓风险和高出血风险。 现有的抗血栓疗法包括维生素K拮抗剂（如华法林）、因子Xa抑制剂（如利伐沙班）和凝血酶抑制剂（如达比加群酯）。这些疗法针对的是正常凝血过程所需的因子，可有效降低血栓形成的风险，但也显著升高了出血风险。 fesomersen（IONIS-FXI-LRx）是ionis利用配体偶联反义药物技术（ligand-conjugated antisense,LICA）开发的一款反义寡核苷酸药物，旨在减少凝血因子XI的产生。LICA是Ionis开发的一种化学技术，可以使分子（即配体）以高度特异性的方式与细胞表面的受体结合。 研究显示，高水平的凝血因子XI会增加血栓形成的风险，而缺乏因子XI的个体发生血栓形成相关事件的几率较低且出血风险几乎没有升高。因此，因子XI可以在避免出血风险的同时起到抗血栓作用，是抗血栓药物的潜力靶点。 RE-THINC ESRD研究是一项随机双盲、安慰剂对照的IIb期临床试验（n=307），旨在评估fesomersen治疗接受血液透析的终末期肾病（ESRD）患者的安全性、有效性和药代动力学性质。试验组每4周接受皮下注射40mg，80mg或120mg的fesomersen，对照组接受安慰剂，试验持续48周。主要终点是大出血和临床相关的非大出血事件的发生率。 试验结果显示，与安慰剂组相比，fesomersen组大出血和临床相关非大出血事件的发生率未见增加。此外，fesomersen可显著降低因子XI活性水平，具有良好的安全性和耐受性。 2.3.进军减肥市场！Alnylam官宣siRNA疗法新方向 7月27日，Alnylam宣布开发靶向INHBE的siRNA疗法，用于治疗肥胖。公司在Nature Communications期刊上发表论文，揭示腹部肥胖和代谢综合征与INHBE基因突变之间的关系。 图2.腹部肥胖和代谢综合征与INHBE基因突变之间的关系 Alnylam通过分析英国生物样本库中超过36万个个体的全外显子组测序数据发现，肝表达的INHBE基因中的罕见突变与较低的经体重指数校正的腰臀比（WHRadjBMI）相关。WHRadjBMI是评估腹部脂肪含量的指标，而腹部脂肪含量与2型糖尿病和冠心病息息相关。 2.4.全球首款直接注入大脑的基因疗法在欧盟获批上市 7月20日 ，PTC宣布 ， 欧盟委员会 （EC） 批准Upstaza（eladocagene exuparvovec）上市，用于治疗18个月及以上芳香族L-氨基酸脱羧酶（ADCC）缺乏症患者。Upstaza不仅是全球首个获批治疗ADCC缺乏症的疾病修饰疗法，还是首个直接注入大脑的基因疗法。 Upstaza是一种基于重组腺相关病毒血清型2 (AAV2)的一次性基因替代疗法，该重组载体含有功能正常的人类DDC基因。DDC基因可以传递合成AADC的指令。 通过将重组质粒直接导入至大脑壳核，纠正潜在的遗传缺陷，提高AADC水平并恢复多巴胺的合成。 2.5.推动全球首个体内碱基编辑疗法进入临床后，Verve获福泰制药青睐，新合作近5亿美元 7月20日，Vertex Pharmaceuticals（福泰制药）和Verve Therapeutics宣布达成一项为期4年的独家全球研究合作，重点是发现和开发单个未公开肝病的体内基因编辑项目。 根据合作条款，Verve将推进针对兴趣靶点的新型体内基因编辑项目的发现、研究和某些临床前开发，所有项目费用由福泰制药出资。福泰制药将负责Verve研究成果中任何项目的后续开发、制造和商业化。Verve将收到6000万美元的预付款，并有资格获得高达6600万美元的成功付款，高达3.4亿美元的开发和商业里程碑，以及合作可能产生的任何产品的未来净销售额分层版税。 Verve Therapeutics总部位于美国马萨诸塞州，是一家临床阶段基因药物公司，其开创了心血管疾病护理的新方法，将治疗从慢性管理转变为单疗程基因编辑疗法。 该公司最初的两个项目以PCSK9和ANGPTL3为靶点，这两个基因已被广泛验证为降血脂靶点。Verv