核酸药物行业新闻双周报

行业重点新闻 事件：和元生物科创板上市。3月22日，和元生物技术（上海）股份有限公司在上海证券交易所科创板正式挂牌上市，股票简称“和元生物”，股票代码688238。 总结：如果说CXO行业是生物医药行业的黄金赛道，伴随着和元生物（688238.SH）科创板上市成功，病毒载体CDMO将成为资本市场另一大焦点。 2017年后，随着多款运用病毒载体的核酸药物相继在美国与欧洲批准上市，基因治疗持续取得突破性进展，也称为备受瞩目的前沿医药领域之一。目前，除Car-T产品外，已有5款使用慢病毒（Lenti）与腺相关病毒（AAV）的核酸药物产品在欧盟获批。同时，今年预计将会有多款Lenti及AAV产品在欧盟上市，继续打开病毒载体产品的市场大门。其中重磅产品包括BioMarin的valoctocogene roxaparvovec，使用AAV5载体，用于治疗严重的血友病A。BioMarin最近提交了2年疗效数据以支持其MAA申报；同样的，GenSight Biologics的lenadogene nolparvovec，使用编码人类野生型ND4蛋白的AAV2载体，用于治疗Leber遗传性视神经病变。欧盟目前正在对GenSight提交的MAA进行审评。 药物产品的可负担性已经成为了基于AAV及Lenti在内的基因疗法的主要障碍。例如，Glybera每名患者的价格为100万欧元(约合120万美元)，并且已经退市；Zolgensma一经上市，立刻被美国各大媒体冠以“史上最贵疗法”，一次性注射治疗费用高达212.5万美元；Luxturna于2017年推出，价格同样高昂，每只眼睛的治疗价格为42.5万美元。价格高昂主要归因于制造的高成本。要想生产足够的载体用于治疗，需要大量的资源和专业知识以及合适的生产系统。因此，行业急需CDMO进行降本增效。 未来，随着病毒载体领域的快速发展，将会有更多的相关企业享受行业景气度的提升，取得良好的发展机会。综上，继续给予核酸行业“看好”评级。 风险提示：新产品销售不及预期；研发的风险；行业竞争加剧风险；宏观经济下行风险。 1.病毒载体大有可为 如果说CXO行业是生物医药行业的黄金赛道，伴随着和元生物（688238.SH）科创板上市成功，病毒载体CDMO将成为资本市场另一大焦点。目前，和元生物拥有包括分子生物学平台、实验级病毒载体包装平台、细胞功能研究平台、SPF级动物实验平台、临床级基因治疗载体和细胞治疗工艺开发平台、质控技术研究平台在内的全面的技术平台，为从事多元化的CRO、CDMO服务提供了重要的技术研发支撑。 为我国核酸药物病毒载体行业的发展贡献了巨大的力量。 2017年后，随着多款运用病毒载体的核酸药物相继在美国与欧洲批准上市，基因治疗持续取得突破性进展，也称为备受瞩目的前沿医药领域之一。目前，除Car-T产品外，已有5款使用慢病毒（Lenti）与腺相关病毒（AAV）的核酸药物产品在欧盟获批。 表1.EMA获批除Car-T以外的Lenti、AAV产品 同时，今年预计将会有多款Lenti及AAV产品在欧盟上市，继续打开病毒载体产品的市场大门。其中重磅产品包括BioMarin的valoctocogene roxaparvovec，使用AAV5载体，用于治疗严重的血友病A。BioMarin最近提交了积极的2年疗效数据以支持其MAA申报；同样的，GenSight Biologics的lenadogene nolparvovec，使用编码人类野生型ND4蛋白的AAV2载体，用于治疗Leber遗传性视神经病变。 欧盟目前正在对GenSight提交的MAA进行审评。 药物产品的可负担性已经成为了基于AAV及Lenti在内的基因疗法的主要障碍。例如，Glybera每名患者的价格为100万欧元(约合120万美元)，并且已经退市； Zolgensma一经上市，立刻被美国各大媒体冠以“史上最贵疗法”，一次性注射治疗费用高达212.5万美元；Luxturna于2017年推出，价格同样高昂，每只眼睛的治疗价格为42.5万美元。 价格高昂主要归因于制造的高成本。要想生产足够的载体用于治疗，需要大量的资源和专业知识以及合适的生产系统。通常，研究级和临床级载体通过质粒DNA三重转染到贴壁的真核细胞生产。然而，缩放该系统是昂贵的，因为大规模生产需要增加生长包装细胞系所需的表面积。重组杆状病毒平台已广泛用于在Sf9细胞中大规模生产rAAV，因为它们易于在高细胞密度下进行悬浮培养，但产生的病毒转染效率较低。 同时，病毒生产所需的GMP车间、纯化以及检测放行需要技术积累、人员培训与资金投入。因此，行业急需CDMO进行降本增效。 未来，随着病毒载体领域的快速发展，将会有更多的相关企业享受行业景气度的提升，取得良好的发展机会。 2.核酸药物相关新闻 2.1.针对普通感冒！Moderna计划开发一款mRNA疫苗 3月24日，Moderna在第三届年度疫苗日宣布，正在准备开发针对地方性人类冠状病毒（HCoV）的候选疫苗（mRNA-1287）。它可针对四种冠状病毒：HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43和HCoV-HKU1。 这4种冠状病毒对人类影响没有不可预测的破坏性，通常只会导致普通的感冒和上呼吸道感染。但对于一些高危人群（如老人）来说，病毒感染也可能进一步导致重度疾病，如继发细菌感染和肺炎。全球范围内，10%-30%的上呼吸道感染由上述4种病毒引起，在造成普通感冒的病因中占第二位，仅次于鼻病毒。 2.2.针对6岁以下儿童Moderna COVID-19疫苗2/3期临床达主要终点 3月23日，Moderna公布了COVID-19疫苗（mRNA-1273）2/3期KidCOVE研究的阳性中期数据。该研究在6个月到2岁、2岁到6岁以下儿童中开展，中期分析显示，在这2个年龄组中，25μg两剂免疫程序均显示出强烈的中和抗体反应和良好的安全性。 根据这些数据，Moderna将在未来几周内向美国FDA、欧洲药品管理局和其他全球监管机构提交一份许可申请，将mRNA-1273疫苗25μg两剂免疫程序应用于6个月至6岁以下儿童。 2.3.开发抗体偶联CRISPR 3650万美元助力开辟体内基因编辑新模式 3月22日，SpotlightTherapeutics公司宣布完成3650万美元的B轮融资，以支持先导免疫肿瘤学项目步入临床。Spotlight致力于开发不依赖载体的细胞靶向体内CRISPR基因编辑疗法，其专有技术平台TAGE（Targeted Active Gene Editors）是一类新的生物制品，通过对CRISPR复合体的改造，不依赖病毒或者非病毒载体，就可以实现细胞选择性的治疗性基因组编辑。Spotlight的产品管线正在将其模块化可编程的CRISPR系统，推进到免疫肿瘤学、眼科疾病和血红蛋白病的临床试验。 Spotlight的专有技术平台TAGE是高度工程化、可编程的CRISPR复合体。TAGE利用抗体和细胞穿透肽（CPP）之间的协同作用，分别促进CRISPR复合体的细胞靶向和核转运。Spotlight开发了一套独特的工作流程，通过优化抗体和CPP的序列、结构和相对位置，对TAGE进行迭代改造。而且，由于模块化设计，其工程化平台可用于递送多样化的CRISPR系统，以针对不同应用在选定细胞中实现所需的编辑。这种方法规避了包装病毒、病毒样和纳米颗粒递送系统的复杂性，为扩展应用打开了大门。 2.4.和元生物科创板上市 3月22日，和元生物技术（上海）股份有限公司在上海证券交易所科创板正式挂牌上市，股票简称“和元生物”，股票代码688238。 此次科创板上市，和元生物本次募集资金将用于和元智造精准医疗产业基地建设项目和补充流动资金，拟分别投入募集资金100,000万元、20,000万元。和元智造精准医疗产业基地规划33条生产线，其中一期11条生产线，二期22条生产线。一期计划于2023年初投产，二期计划于2025年初投产，2027年总项目达纲。项目建成后，GMP生产线将大幅度扩充，进一步提高CDMO/CMO业务的研发创新水平和全面服务能力，从而加强基因治疗综合服务平台优势。 2.5.出血率降低84%，血友病A基因疗法3期临床结果登上NEJM 3月18日，BioMarin Pharmaceutical宣布，用于治疗严重血友病A的基因疗法valoctocogene roxaparvovec的3期临床试验结果在著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表。 Valoctocogene roxaparvovec是一种使用AAV5病毒载体递送表达因子VIII的转基因的基因疗法。它的优势在于患者可能只需要接受一次治疗，肝细胞就可以持续表达因子VIII，从而不再需要长期接受预防性凝血因子注射。 发表的研究结果显示 ， 与入组前一年的数据相比 ， 单次输注valoctocogene roxaparvovec后，受试者的年出血率（ABR）显著降低，凝血因子VIII使用频率降低，凝血因子VIII活性增加。在接受治疗4周后，患者的年因子VIII使用率和需要接受治疗的ABR分别降低了99%和84%（p<0.001）。总体来看，90%（121/134）的试验参与者没有需要治疗的出血事件，或者与接受因子VIII预防性治疗相比出血事件减少。 2.6.预防HIV感染，Moderna启动第二项mRNA疫苗临床试验 3月15日，Moderna公司宣布，该公司的在研HIV三体（trimer）mRNA疫苗mRNA-1574的1期临床试验已经完成首例志愿者给药。这项开放标签，随机1期临床试验旨在评估mRNA-1574的安全性和免疫原性。检验的假说是表达HIV衣壳蛋白三体的mRNA疫苗在未被感染的个体中具有良好的安全性和耐受性，并且可以激发针对HIV的中和抗体。 Moderna公司目前在推进两款针对HIV的预防性疫苗，mRNA-1574之外，该公司已经启动临床试验评估另一款HIV疫苗mRNA-1644。 2.7.诺华SMA基因疗法最新临床结果公布改善患儿多重指标 2022年3月14日，诺华（Novartis）公布了Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）临床试验的最新数据。Zolgensma是首款被批准用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的基因疗法，旨在通过单次给药阻止疾病进展。一项3期临床试验结果表明，具有3个SMN2基因拷贝并在出现症状前接受治疗的儿童，达到了符合年龄的运动里程碑，包括站立和行走，不需要通气或饲管支持，且无严重、治疗相关不良事件。此外，1项1期临床试验与2项3期临床试验的描述性事后分析表明，1型SMA患儿在接受Zolgensma治疗后实现或维持了重要的延髓功能（Bulbar Function）指标，包括说话能力、吞咽和满足营养需求、以及维持气道保护。 这项开放标签、单组、多中心的3期临床试验，旨在评估具有2或3个SMN2拷贝的SMA患者，在出现症状前一次性静脉输注Zolgensma的安全性和疗效，患者年龄≤6周。携带3个拷贝的患者队列（n=15）的最终结果为： 100%的患者（15/15）达到了到24月龄时无辅助站立≥3秒的主要终点，其中14例在世界卫生组织（WHO）正常发育窗口内达到了这一里程碑。 14例患者（93%）实现了独立行走，其中11例在WHO正常发育窗口内实现了这一里程碑。 所有患者（100%）在试验期间均不依赖营养和呼吸支持，同时所有患者在给药后均发生至少一起不良事件（AE），其中8起（53%）被认为与治疗相关。未发生严重治疗相关AE。 此外，事后分析描述性评估了一项1期和两项3期临床试验的汇总数据，以评估接受Zolgensma治疗后症状性1型SMA儿童的延髓功能，分析包含Zolgensma治疗时年龄<6个月的65例患者。延髓运动神经元控制吞咽、说话和咀嚼等功能所需的肌肉。延髓功能定义为颅神经的完整程度使患者的说话能够被不认识他的听众