本周创新药重点关注国内创新药回顾全球新药速递010203第一部分前列腺癌是全球男性第二大常见肿瘤，据美国癌症协会（ACS）的最新研究报告预测，2022年美国男性高发肿瘤中，前列腺癌发病人数居首位。前列腺癌是一种雄激素依赖性肿瘤。其中，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）是晚期前列腺癌中预后较好的类型，临床上通常采用雄激素剥夺治疗（ADT）作为标准治疗方式，但大多数患者最终会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。前列腺癌为全球男性第二大高发肿瘤，2020年全球肿瘤新发患者人数及比例，2022年美国肿瘤新发患者人数及比例预测（按性别），当疾病进展至mCRPC阶段，传统的内分泌治疗药物已经无法满足临床需求。2022版NCCN指南中，既往接受过多西他赛或新型激素疗法的患者首选卡巴他赛或多西他赛再挑战治疗；对于特定的基因突变型患者（如BRCA），推荐使用例如PARP抑制剂奥拉帕利等药物治疗。除BRCA外，AR、RB1基因突变也是mCRPC常见的突变类型。mCRPC治疗领域仍存在大量未满足的临床需求，亟待开发有效的新机制治疗药物/方案。泌尿肿瘤领域的年会ASCO-GU于2022年2月17日至19日在美国旧金山召开，多项重磅研究结果有望改变未来前列腺癌的治疗格局。我们整理了PARP抑制剂奥拉帕利、尼拉帕利以及AR-PROTACARV-110的最新临床进展。mCRPC治疗领域仍存在大量未满足临床需求，前列腺癌不同阶段及常见基因突变类型，2022版NCCN mCRPC治疗指南。PARP（polyADP-ribosepolymerase）即聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶，是一类在DNA损伤修复（DDR）中发挥关键作用的蛋白。PARP可识别DNA的单链断裂（SSB），结合在断裂位点，其催化功能被激活后可招募修复蛋白到断裂位点，修复损伤的DNA。肿瘤细胞会产生大量的SSB，一旦PARP被抑制，则会导致SSB持续积累，促进肿瘤细胞死亡。BRCA是DNA双链断裂（DSB）同源重组修复（HRR）过程中的关键蛋白，携带BRCA1/2突变的人群患恶性肿瘤的风险显著提高，尤其是乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌。研究表明，mCRPC患者的BRCA1/2突变率高于局部及mHSPC患者，其携带HRR相关基因突变的比例高达30%。后续研究发现PARP抑制剂与BRCA1/2功能缺失突变存在“合成致死”效应，由此出现了对携带BRCA突变肿瘤的全新治疗理念。PARP抑制剂可治疗BRCA突变肿瘤，PARP与BRCA的“合成致死”效应，不同阶段前列腺癌患者基因突变比例。
