CAR-T 与双特异性抗体的治疗顺序问题仍未解决，但体内 CAR-T 技术展现潜力
背景：多发性骨髓瘤和多种侵袭性 B 细胞淋巴瘤目前有两种获批的 T 细胞重定向疗法：双特异性抗体 (BsAbs) 和 CAR-T 细胞疗法。治疗挑战已从选择药物转变为确定治疗顺序，因为大多数患者需要两种疗法。关键临床试验通常排除既往相同靶点暴露的患者，因此有限的头对头或治疗顺序数据存在，尽管真实世界登记处和指南正在填补这一空白。
ASCO 2026 数据：
- MajesTEC-9 试验 (7507)：Tecvayli (teclistamab; BCMA×CD3 双特异性抗体) 在复发性多发性骨髓瘤中的主要 III 期数据，将双特异性抗体治疗提前至原 4L+ 加速批准设置，并证明其疗效，但排除了既往 BCMA 暴露的患者，因此与 CAR-T 的治疗顺序未得到测试。
- CARTITUDE-4 试验 (7536)：Carvykti (cilta-cel; BCMA CAR-T) 在来那度单药耐药多发性骨髓瘤中的 III 期数据，已获批，随访数据巩固了 CAR-T 在一线治疗中的地位，但排除了既往 CAR-T 和双特异性抗体暴露的患者，限制了治疗顺序的价值。
- SUNMO 试验 (7007) 的 III 期随访数据：Lunsumio (mosunetuzumab; CD20×CD3 双特异性抗体) 联合 Polivy (polatuzumab vedotin) 在移植不宜 2L+ 复发性大 B 细胞淋巴瘤中的治疗。
专家观点：专家们反复提出未解决的问题：双特异性抗体和 CAR-T 之间需要多长的清洗期、降剂量或固定剂量双特异性抗体治疗能否维持 T 细胞功能，以及当患者需要快速疾病控制或 CAR-T 的深度一次性益处时如何选择。专家们对双特异性抗体是否应始终先于 CAR-T 治疗存在分歧，并一致承认真实世界实践受可及性、功能性和制造物流的影响，而不仅仅是疗效。
未来方向：该领域现在正通过 CAR-T 后双特异性抗体试验直接测试治疗顺序，包括：
- Columvias 在 R/R DLBCL 中 CAR-T 后巩固治疗 (GLORY，II 期)。
- Ordspon 在 ≥3L B 细胞恶性肿瘤中 CAR-T 后治疗 (ELM-1，II 期)。
- Epkinly 在 ≥3L R/R LBCL 中 CAR-T 后治疗，包括 CAR-T 后患者 (PCORE NHL-1，I/IIE 期)。
所有这些试验都将双特异性抗体置于 CAR-T 之后，加强了 CAR-T 优先的顺序，尽管它们将完善 CAR-T 后策略，而不是提供确凿的头对头答案。
新一代 CAR-T、体内生成和工程化架构
背景：传统的自体 CAR-T 细胞疗法虽然有效，但面临物流和生物学方面的挑战。ASCO 2026 展示了针对每种挑战的解决方案。体内生成技术解决了物流障碍，在患者体内通过单次离体输注产生 CAR-T，无需分离、体外制造、淋巴清除和化疗。新一代架构（逻辑门控、装甲、细胞因子增强）解决了生物学障碍，通过工程化细胞提高肿瘤选择性、持久性和实体瘤活性。
ASCO 2026 数据：
- Kelonia 的 inMyCAR 试验 (7509)：KLN-1010 (体内 BCMA CAR-T) 在复发性多发性骨髓瘤中的 I 期更新，所有 18 名患者中 100% 完全缓解率和 MRD 阴性，最长随访患者仍处于缓解状态超过 10 个月，无需淋巴清除；首次证明该技术可行，但样本量小，随访时间短。
- 首个人体 CD8-tLNP 研究 (7014)：CD8 靶向脂质纳米颗粒通过瞬时 mRNA 在体内生成 CD19 CAR-T 细胞，7 名患者中 2 名部分缓解，1 名疾病稳定，4 名待评估；CAR 表达在 4 至 6 小时达到峰值，伴随快速 B 细胞耗竭，无 ≥2 级细胞因子释放综合征和淋巴清除；在淋巴瘤中证实了体内概念，但反应目前为部分反应且表达短暂。
- A2 Bio 的 EVEREST-2 试验 (A2B694 臂，8579)：逻辑门控的间皮素 TmodCAR-T 在 HLA-A02 LOH 高级实体瘤中的 I/II 期研究，13 名患者跨越四个剂量水平，包括首次报道的 NSCLC 中 CAR-T 完全缓解；证明逻辑门控可以在限制靶向外肿瘤毒性同时产生实体瘤反应。
专家观点：专家们对 inMyCAR 的讨论充满热情，这部分源于其可及性，因为这是一种无需分离、制造、淋巴清除或化疗的离体产品，可能覆盖了从未接受传统 CAR-T 治疗的大多数多发性骨髓瘤患者。专家们对此持谨慎态度，因为样本量小，随访时间短，且仅纳入了既往未暴露于 BCMA 的患者，这留下了它在实际进入 BCMA 暴露的 3L+ 设置中表现如何的疑问。
商业趋势：体内生成技术推动了大型药企的收购热潮，包括 AstraZeneca/EsoBiotec (~10 亿美元)、AbbVie/Capstan (~21 亿美元)、BMS/Orbital (~15 亿美元)、Gilead-Kite/Interius (~3.5 亿美元)、Lilly/Orna (~24 亿美元) 和 Lilly/Kelonia (高达 ~70 亿美元)，将领域分为耐久性慢病毒和瞬时 mRNA/LNP 两大阵营。相比之下，逻辑门控和实体瘤装甲型 CAR-T 玩家仍由风险投资支持，因此药企正在为体内生成技术的可及性支付溢价，同时等待实体瘤数据的证实。
未来方向：体内生成技术的优先事项是持久性和广度，确认早期反应在淋巴瘤中能否持续。对于工程化架构，逻辑门控、细胞因子装甲、TGF-β 抵抗等技术的测试是将早期实体瘤信号转化为持久反应。共同的问题是新一代 CAR-T 能否在深度和持久性上与传统 CAR-T 相当，同时在成本、速度、可及性和安全性上取得优势。
