创新药疾病透视系列行业研究：新冠病毒感染

证券分析师：朱国广执业证书编号：S0600520070004联系邮箱：zhugg@dwzq.com.cn2022年3月 本报告想要回答的核心问题 1.Omicron流行下全球疫情现状？➢Omicron的重症及死亡率显著降低，在未打疫苗的5岁以下儿童中，Omicron相比Delta急症就诊率降低29.4%，住院率下降66.9%，ICU住院率下降67%，需要机械通气的比例下降71%; 全人群中统计发现，与Delta相比感染Omicron的患者住院率下降50%，ICU住院率下降75%，死亡风险降低91%。Omicron的致命性并不比流感强。在高疫苗接种比例/高人群感染比例的国家，自然感染或疫苗带来的免疫屏障显著降低了重症死亡率，我国重症率不到0.1%，无症状感染者比例高达40%以上；➢Omicron削弱了疫苗的保护效力，疫情反复：两针灭活以及两针mRNA的保护效力不足，欧洲及亚洲国家疫情抬头，我国防控压力增大； ➢在未形成医疗挤兑且人群通过自然感染或疫苗接种所建立的免疫屏障下Omicron并不是个可怕的敌人，而一旦疫情在没有免疫屏障的人群中，且医疗挤兑发生的情况下，Omicron的死亡率可以高达0.62%，远高于流感的死亡率，过高的传染系数以及对60岁以上老年人的杀伤力使得国内无法将Omicron当成普通流感对待；➢国内将继续动态清零政策：我国人群自然感染率远远低于西方国家，完全依靠接种疫苗建立的免疫屏障暂未充分验证其对人群的保护作用，国内医疗资源匮乏，易发生医疗挤兑，在未广泛接种加强针，特效药未普及，海外疫情暂未平息之前，将持续保持对放开管控的谨慎态度； 2.新冠诊疗指南的变化带来了什么样的投资机会？➢小分子特效药以及中和抗体将快速取代老药新用的，且被证明无效的抗病毒药物（例如利巴韦林，干扰素，阿比多尔等），成为新冠治疗的主力军； ➢轻症无需住院治疗，口服特效药+中成药将成为轻症患者的核心治疗方式；➢美国的诊疗指南将两款中和抗体作为暴露后的预防用药，尽管我国指南未做此类推荐，但一款安全的预防用药，有助于在接触病毒的早期阻断病毒的入侵，有助于降低阳性个体呼吸道的病毒数量降低传染性，也将成为我国指南的发展方向； 3.我国新冠特效药研发现状，哪种小分子药物能够走出来，以及潜在市场大小？➢目前临床进展最快的小分子特效药为真实生物的阿兹夫定已完成III期，君实生物的VV116正在具有高危风险的轻中症患者中进行全球多中心III期，此外在美国中期分析失利的普克鲁胺也已 经改变自己入组条件，在具有高风险因素45周岁以上人群中的国际多中心III期临床，先声药业、歌礼制药、众生药业、云顶新耀等公司的3CL蛋白酶抑制剂也在紧锣密鼓计划推入临床；于此同时国家批准了辉瑞的Paxlovid在中国用于治疗高危因素的轻型和普通型患者，并已经开始了第一轮的采购；此外盐野义的3CL蛋白酶抑制剂也展现出对病毒的显著抑制作用，有望被引入中国。 ➢按照历史疫情的经验，政府会按照总人口比例储备防疫药物，且发达国家存在严重超买现象，我们推测国内新冠小分子药物的储备量可达人口的8-10%，总储备量可能为1.12-1.4亿疗程；➢我们预计出于对用药安全性及为患者提供最佳用药选择的考虑，储备药物的种类将覆盖多种作用机制的药物，RdRp，3CL等多种作用机制的药物均可能包含在内；➢关注各个作用机制中进展最快的小分子药物，3CL建议重点关注辉瑞，RdRp建议重点关注君实VV116；➢关注鼻喷多肽类药物，我们认为当前Omicron及其变种的流行病学特征，最亟待解决的问题是传染性高的问题，降低病毒的传播系数将会是下一个极有前景的开发方向。而鼻喷药物若其研 发成功将成为无症状感染者及健康人群的预防用药，可以通过外用鼻喷的方式，在接触病毒的早期阻止鼻腔内的病毒颗粒入侵细胞，且帮助建立粘膜免疫，对未感染者起到安全有效的预防作用，对已感染者，显著降低其唾液及鼻腔呼出气体的病毒载量，降低传染性。因此我们认为鼻喷多肽类药物，市场前景极大； 4.中和抗体是否还有机会？➢我国小分子特效药尚未广泛普及,此外由于辉瑞的Paxlovid中利托那韦对肝功能具有一定影响，对部分患有其他疾病需要服用其他由肝脏代谢的药物以及肝功能有损伤的患者并不适用，这为 中和抗体的使用留了一定市场空间，中和抗体是我国当前治疗方案中，重要的一环，建议继续关注腾盛博药。 风险提示：随着疫情发展，未来政策管控风险；药物研发进度，及临床数据不及预期风险；新冠药物价格谈判结果不及预期风险；竞争格局恶化风险； 一、我国及全球新冠流行病学统计 二、我国及美国新冠肺炎标准疗法 三、全球新冠小分子药物研发现状 四、全球新冠小分子原料药市场机会 五、全球新冠抗原检测标的及市场 一、我国及全球新冠流行病学统计 二、我国及美国新冠肺炎标准疗法 三、全球新冠小分子药物研发现状 四、全球新冠小分子原料药市场机会 五、全球新冠抗原检测标的及市场 •新型冠状病毒肺炎(CoronaVirusDisease2019，COVID19)是由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的急性呼吸道传染病，自2019年12月至今仍在全球范围内流行，特别是SARS-COV-2病毒的高变异能力，为全球抗疫带来诸多不确定性。 •SARS-CoV-2是一种包膜病毒，包含一个正链RNA基因组和四种结构蛋白：包膜蛋白、膜蛋白、核衣壳和刺突蛋白。 •刺突蛋白包含S1和S2两个功能亚基，两个亚基连接处有多氨基酸切割位点，可被弗林蛋白酶或其他蛋白酶切割。 ➢中和抗体靶标：SARS-CoV-2病毒S1功能亚基C端结构域的211个氨基酸区域（氨基酸319-529）作为受体结合域，在病毒进入宿主细胞中起关键作用，是中和抗体的主要靶标之一。 ➢小分子药物靶标—3CL蛋白酶：3CL蛋白酶（又称主蛋白酶Mpro）是一种半胱氨酸蛋白酶，参与病毒中pp1a和pp1ab蛋白切割，变为成熟的16个无结构蛋白，这些蛋白参与编码上述四种结构蛋白亚基因组RNA的产生，在病毒生命周期中发挥重要作用。3CL蛋白酶没有人类同源物，且序列高度保守，是理想的抗病毒靶标。3CL蛋白酶抑制剂通过与3CL蛋白酶共价结合，使酶无法再正常结合底物，不可逆的抑制病毒复制。 ➢小分子药物靶标—RdRp：RNA依赖性RNA聚合酶是冠状病毒复制周期中的关键酶，具有从基因组模板转录mRNA和作为复制酶复制基因组RNA的双重功能，并且RdRp没有哺乳动物同源物，具有高度的保守性，是理想的抗病毒靶标。小分子口服抗病毒药属于核苷类似物，可在RdRp的活性中心取代正常核苷酸，竞争性抑制RdRp活性，起到阻碍病毒复制的作用。 ➢小分子药物靶标—免疫抑制靶标：主要针对重症新冠患者，重症患者通常会产生细胞因子风暴，发生严重的炎症反应，导致多脏器受损，是新冠患者死亡的重要原因，因此大量小分子免疫抑制剂，用于治疗重症新冠患者。 •SARS-CoV-2自2020年1月起，就从原始毒株不断演化分支出多个变异毒株种类。基于变异毒株传染性、临床致病严重程度和逃逸能力等特征，WHO将变异类型分为两大类：“值得关注的变异毒株”(VariantofInterest,VOI)和“令人担忧的变异毒株”(VariantofConcern,VOC)。VOC毒株相比VOI毒株的公共卫生风险更高，具备较强的传播能力，流行特点呈现向不良方向改变；毒株毒性提升，临床致病性增强；变异毒株导致新冠治疗手段有效率下降是定义为VOC的必要条件。目前VOC变异株包括Alpha(B.1.1.7，2020年9月出现于英国)、Beta(B.1.351，2020年5月出现于南非)、Gamma(P.1，2020年11月出现于巴西)、Delta(B.1.617.2，2020年10月出现于印度)和Omicron(B.1.1.529，2021年11月出现于南非)。Nextstrain统计数据显示2022年开始，Omicron突变株成为新增COVID19患者中的主流变异株，而同时在中国大陆，自奥密克戎2022年1月9日在天津检出后，后续又在河南、辽宁、广东、上海和北京等多地出现，成为新一轮的防控焦点。 •新型突变株Omicron凭借其更强的传染性已超过Delta成为全球新冠主流毒株，在未经疫苗接种的美国5岁以下儿童的流行病学研究中发现，在7198名感染Delta和Omicron的儿童间，急症就诊率降低29.4%，住院率下降66.9%，ICU住院率下降67%，需要机械通气的比例下降71%。 •在不区分是否打疫苗的全人群中，通过对52000名Omicron感染者和17000名Delta感染者进行统计发现，与Delta相比感染Omicron的患者住院率下降50%，ICU住院率下降75%，死亡风险降低91%。值得注意的事，Omicron患者的住院时间中位数仅为1.5天，而Delta为5天，90%的Omicron患者3天以内即可出院，在这52000位Omicron患者中，无人使用呼吸机，而在17000位感染Delta的患者中11位患者使用呼吸机。 •尽管Omicron的重症死亡率显著低于Delta毒株，但其高传染性所带来的患者数量的增加依然会给卫生体系带来巨大的压力，我们认为在海外疫情平息之前，以及新冠特效药在真实世界中没有被证明具有显著缓解医疗压力的情况下，我国依然会采取严格的疫情防控措施，不会贸然敞开国门。 全球核心地区疫情概况 •根据美国约翰斯·霍普金斯大学发布的统计数据显示，截至北京时间2022年3月19日，全球新冠肺炎患者累计约4.6亿人，已导致607万人死亡，死亡率达1.3%，死亡率相比2022年1月公布的1.6%有所下降，主要系毒性更小的Omicron毒株的流行，以及由于大范围的疫苗接种及感染使得人群对新冠毒株的免疫力提升。 •由于受到欧洲和亚洲疫情反弹的影响，截至3月17日，近1周全球新增确诊人数1261万人，较上周增长11%，但其余各地区的每周新增病例最近都呈下降态势。 Omicron疫情患者死亡峰矮且持续时间短，美国巴西疫情缓和，欧洲疫情出现反复 在疫情较严重的欧美国家，由Omicron引发的第四轮疫情确诊人数达到历史高峰，但疫情的持续时间明显短于之前三次疫情，也没有造成较高的重症住院率和死亡率。目前美洲每日新增确诊数据呈下降走势，疫情有所平息；而近期欧洲疫情在骤降后出现反弹，综合其原因可能有四：•奥密克戎变异毒株的传播感染性强但肺毒性明显减弱的特性，占欧美新增病例的99%； •由于疫苗接种率的上升，虽然疫苗针对Omicron的免疫有效性下降，但其可以显著降低重症和死亡的风险；•欧美主要疫区的大量人口既往感染过病毒，从而形成了对SARS-CoV-2的免疫屏障；•欧洲多国放宽疫情管控，加之BA.2已成为主导毒株，其传染性比原始株高30%-34%，使得近期欧洲疫情出现反复，3月10日~17日期间，德国（新增137.4万例）、英国（新增41.7万例）、意大利（新增34.7万例）新增确诊病例周环比增速均在20%以上。 亚洲多国正经历疫情最大感染潮，我国外防输入压力增大 虽然全球新增确诊人数和死亡人数持续下降，但很多亚洲国家正遭受Omicron变异新冠病毒的猛烈冲击，明显形成了新一波的疫情高峰，很多国家都进入疫情暴发以来最为紧急的时刻。 今年2月上旬，日本遭受疫情暴发以来的最大一波感染潮，2月3日新增确诊病例达到创纪录的104,345例。进入3月以来，日本疫情逐渐得到缓和，但目前日增确诊病例仍处于较高位。 韩国目前是全球疫情增长最快的国家。3月13日，韩国新增报告新冠确诊病例621,317例，为疫情暴发以来的最高纪录，也是过去7天日均新增确诊病例最高的国家，其日均新增确诊病例占到全球的六分之一。 •此外，在东南亚地区，越南、马来西亚疫情仍在快速蔓延，新加坡、泰国等国家疫情虽有缓和迹象，但也仍处于高峰之中。 •截至3月19日，近1周全球新冠肺炎新增确诊病例再次出现反弹，其中40%以上集中在我国周边国家