创新药疾病透视系列行业研究第五期：IgA肾病治疗中创新药的竞争格局分析

证券研究报告 IgA肾病治疗中创新药的竞争格局分析 ——创新药疾病透视系列行业研究第五期 证券分析师：朱国广 执业证书编号：S0600520070004联系邮箱：zhugg@dwzq.com.cn二零二二年九月八日 目录 1、中国及全球IgA肾病流行病学统计 2、全球IgA肾病标准疗法 3、全球IgA肾病创新药研发现状 4、IgA肾病创新药市场机会 中国及全球IgA肾病流行病学统计 IgA肾病在全球关键地区发病率分布 标准治疗 流行病学 患病率以占活检确诊的原发性肾小球肾炎的百分比表示 创新药 市场机会 年龄/岁 患者数/例 中国IgAN各级患者年龄分布图（2012） IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球肾炎。一项跨越多个国家的基于活检的研究的系统回顾表明，总体人口发病率至少为2.5/100000。由于可能存在未记录的亚临床病例，IgAN的真实患病率和发病率可能高于公认水平。日本的一项研究表明，16%的同种异体肾移植物（来自活体和已故供体）在移植时进行的活检中有肾小球IgA沉积，其中10%表现出典型的IgAN组织学特征。在芬兰，1.3%的创伤受害者尸检中检测到亚临床或“无症状性”IgAN。 IgAN是一种高度异质性疾病，患病率因人种、地理位置、性别而异。IgAN的患病率在不同种族/群体之间差异很大，东亚血统的人群中发病率最高，其次是高加索人，在撒哈拉以南非洲血统的个体中相对罕见。IgAN约占日本所有本地肾活检的40%，欧洲25%，美国12%，但中非不到5%。在我国，IgA肾病占肾活检中原发性肾小球疾病的43.5%-58.2%。其中一些差异可以解释为地区之间健康筛查政策和活检实践的差异，但也可能是种族或群体的遗传学因素。IgAN发病率在男女之间可能存在差异，在北美和欧洲患病男女比例为2~3:1，但在亚洲为1:1。IgAN的异质性还体现在临床表型中，在肾活检中观察到的组织病理学病变程度存在明显的种族差异。 IgA肾病不是良性疾病，相当一部分病程呈现进展性，是导致慢性肾脏病(CKD)和终末期肾脏病(ESRD)的重要原因，15%~40%的患者在诊断后10年内发展为ESRD。关于IgAN患者预后的报告发现，虽然正在接受治疗，但超过1/3的患者发病20年后进展至ESRD，近一半的患者在30年内发展为ESRD，高达20%-40%的IgA患者在诊断后10-20年内发生肾功能衰竭，是引起我国青年人肾衰竭的常见病因。预后因素的早期临床干预可用于延缓IgAN的进展。 IgAN仍仅能够通过肾活检进行诊断，唯一诊断标准仍然是肾活检中存在显性系膜免疫球蛋白A沉积，无血清或尿液生物标志物。大多数IgAN病例是散发性的，但也有部分家族性IgAN的病例。与散发性IgA肾病患者相比，家族性IgA肾病患者起病时严重程度较轻，可能与家族性患者的早期筛查与早期确诊有关。 IgAN并发症有高血压和心力衰竭。有20%-50%的IgA肾病患者患有高血压，少数患者可发生恶性高血压。心力衰竭常发生于IgA肾病患者肾损伤的终末期，体内的水钠潴留，增加肾脏的负担，导致心衰发生。 IgAN分为3种类型，Hass分型、Lee氏分级、牛津分型（从患者病理结果的5个方面去评估MSETC：系膜细胞增殖积分(M)、节段肾小球硬化或粘连(S)、毛细血管内增生性病变(E)、间质纤维化/肾小管萎缩/(T)、新月体(C)）。目前比较流行的是牛津分型，但是在报告上有的时候也会使用Lee氏分级（级数越高病情越严重）。 从年龄分布上看，IgA肾病发病年龄很轻，一般为35岁以下的人群，通常表现为肉眼血尿或持续性镜下血尿，而在35岁以上人群中表现为无症状蛋白尿和镜下血尿高血压，不容易被发现。按照Lee分级，IgANⅠ级、IgANⅡ级患者的年龄段分布特征以15-24岁为主，IgANⅢ级患者中15-24岁、25-34岁、35-44岁三个年龄阶段分别占26.5%、29.8%、21.6%，IgANⅣ级、IgANⅤ级患者以25-34、35-44岁构成为主。 标准治疗 国家 2021年 总人口数（百万） IgAN发病率（每百万人每年） IgAN发病人数（人/年） IgAN患病率占原发肾小球肾炎比例 原发肾小球肾炎患病率（每百万人每年） 原发肾小球肾炎患病人数（万人） IgA肾病患者数 （万人） 中国 1412 50 70600 54.3% 67.2~ 293.5 日本 128 45 5760 47.4% 美国 327 21 6867 27.3% 研究1：700研究2：3060 22.9~ 100.1 6.3~27.3 英国 66 9.9 653.4 33.9% 法国 67 28 1876 30.2% 流行病学 *基于已报道数据的推算值 全球主要国家IgA肾病流行病学数据 IgA患者年龄占比 IgA肾病的流行，在不同国家地区的差异很大，如亚洲的中国、日本，每年IgA肾病的发病率约为50/百万人、45/百万人，而欧美国家发病率较亚洲低，约10~30/百万人。因此，中国每年IgA肾病新发病例约7万人。 IgA肾病是常见的慢性肾小球肾炎之一，在西方国家其患病率占原发性肾小球肾炎20 ％-30％，亚洲人群中患病率明显偏高，在我国IgAN的患病率约占原发性肾小球肾炎的54.3％。 Medicare研究和EGHP研究是2007-2011年于美国开展的两项回顾性研究，，两项研究分别纳入540万和1370万人，旨在探究美国肾小球肾炎的患病率结果显示，原发性肾小球肾炎患病率在Medicare研究中为3060人/每百万人，在EGHP研究中为700人/百万人。我们结合美国总人口数推算，美国原发性肾小球肾炎患者总数约22.9~100.1万人。 结合一项2016年发表在《NatureReviewsDiseasePrimers》上的研究表明，美国IgAN的患病率约占原发性肾小球肾炎的27.3％。因此，我们推算美国IgAN患者人数约为6.3~27.3万人。 综合多项研究数据，中国IgAN发病率约为美国2.5倍，总人口数约为美国4.3倍，基于此，我们推测中国IgAN患者人数约为67.2~293.5万人。 创新药 3500 3000 患者数/例 2500 市场机会 2000 1500 1000 500 0 IgA患者人数（收集于1993-2010年） 3067 2445 2152 731 897 365 ≤14岁15-24岁25-34岁35-44岁45-54岁≥55岁 年龄/岁 ≥55岁,3.8% 45-54岁, 9.3% 35-44岁, 25.3% ≤14岁, 7.6% 15-24岁, 22.3% 25-34岁, 31.8% 此外，根据弗若斯特沙利文数据显示，2020年，中国IgA肾病患者人数为220万人；预计2025年中国IgA肾病患者总数将达到230万人。此数据与我们推算人数基本相符。 （由于暂时没有权威文献统计国内IGA肾炎的真实患病人数，我们采用多方数据推算的方式估计我国患者人数） 一项中国回顾性分析研究，收集了1993-2010年中国各地近200家医院肾活检标本，共 36379例。 统计发现，IgA肾病多发于青壮年，我国患者年龄较轻大多数患者都在45岁以下，25-34岁占最大比例，约为31.8%；15-24岁约占22.3%，由于IgA肾炎可能影响患者生育能力，我们认为该患者人群具备良好的支付意愿。 中国IgAN患者性别比例大致相等。但据相关报道，全球不同地区患者性别比例亦有差别，北美欧洲IgAN男女患者比例约2~3：1。 IgAN“四重打击”模式图 流行病学 标准治疗 创新药 粘膜免疫系统与循环和粘膜IgA 市场机会 IgAN作为世界范围内最常见的原发性肾小球疾病，因其发病机制的不明朗导致一直以来的治疗都缺乏针对性。 关于IgAN的发病机制，目前比较公认的是的“四重打击”学说： 第一重打击为遗传或环境因素导致Gd-IgA1（半乳糖缺陷型IgA1）产生，这种异常的抗体其实对机体而言也是一种抗原物质； 第二重打击为循环中针对Gd-IgA1的特异性抗体的产生（大多为IgG，少数为IgA1）； 第三重打击为含Gd-IgA1的致病性免疫复合物的形成； 第四重打击为致病性免疫复合物穿过肾小球内皮细胞窗孔，沉积于肾小球系膜区，激活补体途径，启动肾小球损伤。 目前的研究还没有明确IgAN的致病基因 但目前在IgAN方面已进行了5次大规模的全基因组关联分析（GWAS）鉴定，先后确定了包括经典组织相容性区域的HLA-B等共计18个IgAN易感位点，最近的一项针对IgAN的全基因组荟萃分析又确定了3个新型易感位点。 尽管如此，目前发现的易感位点对IgAN的遗传变异性解释度仍不足10%。 IgAN依据病因分为原发性IgA肾病、继发性IgA肾病、家族性IgA肾病。 继发型指的是在全身系统性疾病基础上继发的IgAN，有一定的发病原因可寻。原发性IgAN和继发性IgAN在病理上没有特征性区别。研究结果显示，过敏性紫癜，消化系统疾病，免疫风湿性疾病，皮肤病，慢性感染，呼吸系统疾病，肿瘤，冷免疫球蛋白血症，单克隆球蛋白病，红细胞增多症，腹膜后纤维化等疾病都是导致继发性IgAN发病的主要原因。典型病因包括与肝病有关的IgAN、紫癜性肾炎和与结缔组织病相关的IgAN。IgA血管炎和慢性肝病是继发性IgAN的主要原因。 家族性与散发性IgAN肾脏预后类似。家族性IgA肾病定义为：同一家系中有2例或2例以上家庭成员经活检确诊为IgA肾病；或1名家系成员经活检确诊为IgA肾病，另有1名家系成员存在不明原因的尿检异常（血尿或蛋白尿）或肾功能不全。 全球IgA肾病标准疗法 •强化降压治疗 •肾素-血管紧张素系统抑制药(RASi)/血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEi)/血管紧张素II受体阻滞剂(ARB) •SGLT2抑制剂：达格列净 •调整生活方式，如限钠、戒烟、控制体重、适量运动 支持性治疗 诊断 IgAN仅能通过肾活检进行诊断。 根据修订后的Oxford分类确定MEST-C评分（系膜[M]和毛细血管内[E]细胞过多、节段性硬化[S]、间质纤维化/肾小管萎缩[T]和新月体[C]）。 IgAN无血清或尿液生物标志物。 流治疗方式 行 病 学 预后 活检结果与牛津分类可用于患者的危险分层。 国际IgAN预测工具结合肾活检、临床和组织学检验，可有效预测eGFR下降50%或肾衰竭的风险。 IgAN的预后除eGFR和蛋白尿外，无其他有效的血清或尿液生物标志物。 免疫抑制剂 IgA肾病 标准治疗 生物制剂 •糖皮质激素：口服靶向布地奈德(TRF-布地奈德) •其他免疫抑制剂：环磷酰胺(CTX)、吗替麦考酚酯（MMF）、钙调磷酸酶抑制剂(CNI)、硫唑嘌呤(AZA) •利妥昔单抗(RTX)：人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体 创新药 关键发现 KDIGO2021指南可以看作是各国专业学者们的“最大公约数”，是经过临床试验、实践证实后被推荐为一线医生使用的最基本也是最核心的指导意见。中国近6年尚无针对IgA肾病相关的诊疗指南发布。 市场机会 现阶段的证据显示，抗凝剂、硫唑嘌呤、钙调磷酸酶抑制剂等免疫抑制剂抑治疗手段对IgA肾病有一定疗效，但由于缺乏有效的书面证据，故在 KDIGO2021指南中不推荐使用；目前国内针对免疫抑制剂的使用较为混乱，尚无诊疗指南做出明确的指引。 KDIGO2021指南推荐羟氯喹用于治疗高进展风险的中国IgA患者。 对于中国人群而言，若患者不耐受糖皮质激素，则可考虑吗替麦考酚酯作为糖皮质激素节约剂。 KDIGO2021指南中并未提及新型免疫调节剂等创新药治疗方案。 手术治疗•扁桃体切除术（需考虑不同人群） 中药治疗 •知柏地黄汤加味、补中益气汤加味、血府逐瘀汤加减