HIV感染抗反转录病毒药物临床耐药性研究指导原则总结
一、概述
本指导原则适用于HIV感染抗反转录病毒药物临床研发，提供关于临床耐药性检测、分析和资料递交的技术建议。同时需参考GCP、ICH及其他相关指导原则，不具有强制性法律约束力，将随科学研究进展不断完善。
二、一般考虑
（一）概念
- 病毒学抑制：HIV-1 RNA水平低于检测下限。
- 病毒学失败：无法实现或维持病毒抑制，如病毒载量≥200拷贝/mL，需连续两次检测确认。
- 多发耐药患者：对多种药物或类别耐药，达到病毒学抑制更难，方案中病毒学失败标准可能不同。
- 应与监管机构就病毒学失败定义达成一致。
（二）研究目的
评估基线耐药对病毒学应答的影响，确定药物选择耐药毒株及其与病毒学失败的相关性。
（三）检测类型
- 基因型耐药：检测病毒基因序列中的耐药突变。
- 表型耐药：检测病毒对药物的敏感性。
- 血浆样本用于常规检测，全血样本PBMC前病毒DNA用于基线病毒载量<50拷贝/mL的患者。
（四）检测方法
建议使用经过验证的检测试剂，优先选用已获批上市试剂。
（五）研究人群及样本收集
- 对所有病毒学失败及提前中止治疗的HIV-1感染者进行耐药研究。
- 基线时对所有受试者进行基因型耐药检测，探索HIV-1基因多态性影响。
- 转换治疗适应症和部分耐药患者基线HIV-1 RNA<50拷贝/mL时，保留血液样本，后续出现病毒学失败时进行PBMC前病毒DNA基因型耐药检测。
- 全新机制靶点药物基线基因型耐药检测可根据后续情况考虑。
- 基线中观察到的未识别RAM，后续出现病毒学失败时应进行表型耐药研究。
- 对所有病毒学失败或提前中止治疗患者的各访视点、终点进行基因型和表型耐药检测。
- 全新机制靶点和多发耐药患者应开展表型耐药检测。
- 生物样本采集最晚应在停用研究药物4周内，收集并保存所有基线、访视点及终点样本。
（六）开展阶段
在所有研发阶段（概念验证、剂量探索、确证性研究）均建议开展耐药性研究。
- 概念验证阶段：单药短期治疗，基线和结束时进行基因型耐药检测，主要突变进行表型检测。
- 剂量探索和确证性阶段：联合用药，根据前期结果规定拟评估的RAM，基线和病毒学失败时进行检测。
（七）交叉耐药性
对某药物耐药的毒株可能对同类药物也耐药，需检测与研究药物同类、同机制靶点的药物敏感性。
（八）数据分析
- III期临床研究数据量足够时，可汇总多项试验数据，但需提前与监管机构讨论。
- 基于删失处理后的人群进行病毒学结局分析，评估基线耐药性影响。
- 鼓励与监管机构讨论治疗终止前出现病毒学应答的患者的删失规则。
- 建议按照试验中使用的主要和次要终点分析数据。
（九）经治耐药患者的附加耐药性分析
- 基线和病毒学失败时对经治耐药患者进行基因型和表型耐药检测。
- 分析基线基因型耐药和病毒学应答、HIV-1耐药突变形成机制、基线表型和病毒学应答、基因型和表型相关性。
（十）说明书
在说明书相应项下呈现耐药性和交叉耐药性研究的主要结果，指导临床用药。
三、研究计划和方案
耐药性研究计划和方案应包含：病毒学失败定义、样本采集流程、病毒载量检测方法、基因型和表型耐药检测方法、样本采集和保存方法、其他耐药性分析、检测时间点、耐药性分析终点指标、RAM确定依据、统计分析方法等。
四、研究报告考虑要点
报告中应明确病毒学失败定义，单列章节呈现耐药性分析结果，逐例描述病毒学失败受试者的相关信息。
五、数据库格式
建议在数据库中收集患者资料、终点资料、基因型耐药资料、表型耐药资料等信息，并参考《药物临床试验数据递交指导原则（试行）》。
