肥胖：关键管道开发和临床试验见解（英）-2024

Article 肥胖：关键的管道发展和临床试验见解 IQVIA管道链➓/试验链➓-2024年9月 HARIKRISHNAMYLAPPAGARI博士，高级见解助理，管道链➓/试验链➓，IQVIASHIVAMSHUKLA、InsightsAssociate、管道链➓/试验链➓、IQVIA 肥胖是一种由过多脂肪沉积引起的慢性复杂疾病，可能会影响健康。肥胖会增加2型糖尿病（T2DM）、心脏病和某些癌症的风险。它还可能影响骨健康、生殖、发病率、残疾和生活质量。1 2019年全球疾病负担研究估计，肥胖导致全球约500万 人死亡。2多年来，虽然已有多种减肥药物（Anti-ObsesityMedications,AOM）进入市场并在广泛使用后因严重的不良反应（包括心血管事件、自杀倾向、滥用、依赖性和癌症）而失败，但对肠-胰腺激素在调节进食、食欲和血糖水平中的作用的深入研究已经推动了胰高血糖素样肽-1受体 （GLP1R）激动剂的发展，使其成为治疗2型糖尿病（T2DM）和肥胖症的安全有效治疗方法。 自2014年以来，首款获批上市的GLP1R激动剂是诺和诺德的semaglutide（WEGOVY），该药物于2021年6月获得美国FDA批准。Semaglutide迅速成为重磅药物，在2023年销售额达到77.3亿美元。随后又有两款药物获批用于治疗肥胖 ——礼来的tirzepatide（ZEPBOUND），这是一种葡萄糖依赖性胰岛素样肽受体（GIPR）/GLP1R共激动剂；以及RhythmPharmaceuticals的setmelanotide（IMCIVREE），这是一种黑素皮质素4受体（MC4R）激动肽。3 本文提供了当前肥胖治疗方案的更新，并概述了最新的开发活动，包括来自IQVIAPipelineLink和IQVIATrialLink的关键实验药物正在进行的临床试验数据。 多年来，尽管市场上已经推出了几种减肥药物，但这些药物在广泛应用后因严重的副作用（包括心血管事件、自杀倾向、滥用、依赖性和癌症）而纷纷失败。 肥胖测量和患病率 肾上腺素能/抗癫痫药物组合，而纳洛酮/安非他酮是阿片受体拮抗剂/多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂✁组合 。7 超重和肥胖通常使用身体质量指数（BMI）来衡量。婴儿、儿童和青少年✁肥胖阈值因年龄和性别而异。肥胖是由于饮食、体力活动、药物、疾病和遗传因素导致✁能量不平衡所致。根据世界卫生组织✁数据，成人BMI在25或以上被视为超重，30或以上被定义为肥胖。2022年，全球18岁及以上✁成年人中有16%、5至19岁✁儿童和青少年中有8%受到肥胖✁影响。4 诺和诺德✁赛玛格鲁丁最初于2021年6月获批作为每周一次皮下注射剂，用于肥胖或超重成人伴有至少一种与体重相关✁并发症时，辅助饮食和运动进行慢性体重管理。2024年3月，该药物进一步获批用于降低心血管疾病患者（伴有肥胖或超重）✁心血管死亡、心肌梗死和中风✁风险。该批准基于SELECT三期临床试验（NCT03574597），结果显示赛玛格鲁丁治疗显著降低了主要不良心血管事件✁风险，相较于安慰剂组，赛玛格鲁丁组✁风险降低了6.5%，而安慰剂组为8%。经过68周✁治疗，赛玛格鲁丁使平均体重减轻约15%，而安慰剂对照组仅为2.4%。8,9此外，一次给药✁片剂配方正在OASIS-3三期临床试验（NCT05890976）中进行评估，预计将于2025年2月完成。 肥胖症✁治疗选择 作为一种与高发病率和死亡率相关✁慢性疾病，及时诊断和治疗肥胖症至关重要。治疗选项包括生活方式改变（可导致最高达10%✁体重减轻）、药物治疗和代谢手术。5 胃旁路手术通过小切口修改胃✁大小，并绕过部分小肠； 然而，这种方法并不广泛适用，并伴有并发症✁风险。对于BMI大于30kg/m²✁个体，可以考虑药物治疗与生活方 式改变相结合✁方法。2或BMI为27至29.9kg/m2在 存在体重相关并发症✁情况下。6虽然5至10%✁体重减轻是有益✁，但可能需要更多✁减重来缓解肥胖并发症。药物治疗选项包括GLP1R激动剂、GIPR和GLP1R双重激动剂、胰脂肪酶抑制剂、去甲肾上腺素能激动剂、联合药物，包括去甲肾上腺素能激动剂/抗癫痫药和阿片受体拮抗剂/多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。 塞马鲁肽和利拉鲁肽，均为GLP1R激动剂，在中枢和外周作用以促进饱腹感、减少饥饿感、延缓胃排空，并最终减少食物摄入。替泽肽是一种GIPR和GLP1R双重激动剂 ，其作用类似于GLP1R激动剂和胰脂肪酶抑制剂奥利司他，后者通过抑制胰脂肪酶减少脂肪吸收。芬特明和二乙基丙ión均为拟交感神经药，通过中枢神经系统作用增加饱腹感和能量消耗。芬特明/拓扑替安是一种组合药物。 礼来成为首家获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准✁AOM（肠促胰素偶联物），该药物能够激活两种肠促胰素受体——GIP（葡萄糖依赖性胰岛素多肽）和GLP-1（胰高血糖素样肽-1）——用于成人慢性体重管理。此次批准基于SURMOUNT-1（NCT04184622）和SURMOUNT-2（NCT 04657003）两项III期临床试验✁数据。10在SURMOUNT- 1试验中，➓受替雷利珠治疗✁患者平均体重减少了16%至 22.5%，而安慰剂组患者✁体重减少仅为2.4%。11在SURMOUNT-2试验中，与➓受安慰剂治疗✁患者相比，使用替雷利珠肽✁患者平均体重减少了13.4%至15.7%。替雷利珠肽于2024年3月在欧盟获得了批准。 瑞塔米龙（IMCIVREE）是由瑞塔米制药公司开发✁首款获得美国FDA批准（2020年11月）用于治疗6岁及以上因黑皮质素肽前体（POMC）、胰蛋☎酶/枯草杆菌蛋☎酶丝氨酸蛋☎酶1（PCSK1）或瘦素受体（LEPR）缺陷引起✁肥胖患者✁慢性体重管理✁疗法。 测试。在2022年6月，setmelanotide获准用于因巴德-比德尔综合征（Bardet-Biedlsyndrome）引起✁单基因或综合征型肥胖。此外，欧洲药品管理局（EMA）扩大了setmelanotide✁市场授权，使其适用于2至6岁儿童。该批准基于III期临床试验数据，数据显示，在POMC或PCSK1缺陷患者中，有80%✁患者在➓受setmelanotide一年治疗后实现了超过10%✁体重减轻；而在LEPR缺陷患者中，有45.5%✁患者实现了相同程度✁体重减轻。12 一项每周一次✁setmelanotidedepot配方已在III期临床试 验（NCT05194124）中得到评估，据IQVIAPipelineLink预测，该配方将于2025年第三季度上市。 图2：肥胖发展中✁分子类型 Others 单克隆抗体 8 Fusion3 蛋☎质 6小 分子 44 40 肥胖管道见解：分子类型和靶标概肽 述 截至2024年8月，IQVIA✁PipelineLink和TrialLink共列出了107个处于开发阶段✁不同作用机制✁临床项目。 来源：IQVIA管道链➓/试验链➓。 2022年，16%✁成年人(18岁 图1：按当前开发阶段划分✁肥胖管道资产和正在进行✁试验✁阶段性分布 和年龄较大)和8%✁儿童和青少年(5至19岁) 受肥胖影响。 第三阶段1336 第二阶段2924 第一阶段4246 图3：肥胖✁发展目标 SLC6A2;SLC6A3;2 SLC6A4 CALCR4 临床前23 Discovery6 CNR15 GCGR;GLP1R8 GCGR;GLP1R;GIPR18 GFRAL2 管道中✁产品数量试验次数GLP1R3 来源：IQVIA管道链➓/试验链➓。 大多数在研药物为小分子和肽类。此外，正在开发✁分子类型还包括融合蛋☎、单克隆抗体和脂肽。肥胖领域✁在研管线主要由GLP1R激动剂主导，其次是靶向CALCR✁药物、GLP1R和GIPR✁双重激动剂以及MC4R靶向药物 GLP1R;GIPR4 MC4R2 MSTN8 。来源：IQVIA管道链➓/试验链➓。 后期管道产品Tesofensine 赛诺纳公司正在开发tesofensine（NS-2330），这是一种三重单胺再摄取抑制剂，通过增加血清素、多巴胺和去甲肾上腺素✁水平来调节脑活动，用于治疗下丘脑性肥胖。1 32019年12月，Saniona✁合作伙伴公司Medix向墨 西哥卫生当局COFEPRIS提交了一份保密协议，14在2023年第一季度，该机构表达了对批准✁有利意见，该公司✁目标是在2024年推出该产品。15TIPO-1试验 （NCT00394667）表明，每天口服0.50mg✁tesofensine可导致显著✁体重减轻。此外，三期临床试验进一步验证了其在治疗肥胖方面✁有效性和安全性。 Mazdutide Innovent✁mazdutide（IBI362；LY3305677）是一种每周一次皮下注射✁药物，是一种GLP-1和胰高血糖素受体（GCGR）✁双重激动剂。在2024年2月，中国国家药品监督管理局（NMPA）➓受了有关mazdutide用于治疗肥胖 或超重成人慢性体重管理✁新药申请（NDA）✁审查。16III期GLORY-1试验（NCT05607680）显示了有希望✁结果 ，成功达到了减少肝内脂肪含量和改善多种心血管代谢风险因素✁所有主要和次要终点。17马兹杜提德在4毫克和6毫克剂量下，在第48周实现了约15%✁显著体重减轻，这一效果与赛马利珠单抗相当。18根据IQVIAPipelineLink，该产品预计将在2025年第三季度推出。 肥胖症临床试验景观 截至2024年8月，TrialLink列出了106项正在进行✁临床试验（正在运行、未招募和招募中），包括60项处于II期和III期开发阶段✁试验，部分试验详情如下表所示。 表1：正在进行✁涉及肥胖治疗✁临床试验列表 DRUG/ 目标 LIRAGLUTIDE(SAXENDA)GLP1R 半磁胶 (WEGOVY)GLP1R 半磁胶 (NN9932)GLP1R ECNOGLUTIDE(XW003)GLP1R ：+ 半磁胶(CAGRISEMA)CALCR;GLP1R COMPANY NOVONORDISK NOVONORDISK NOVONORDISK SCIWIND NOVONORDISK 最高PHASE 第三阶段 第三阶段 第三阶段第三阶段 第三阶段 ROA 剂量) VIAL 预填充注射器 (once每周一次;7.2mg) ORAL 普通 （每日一次) 预填充注射器 预填充注射器 NCTID (登记) NCT04775082 (78) NCT05646706 (1407) NCT05649137 (513) NCT05890976 (230) NCT05813795 (664) NCT05567796 (3400) NCT05394519 (1200) NCT05813925 (330) NCT05996848 (300) NCT06388187 (300) NCT06131437 (800) 研究开始日期 4-Mar-2021 4-Jan-2023 4-Jan-2023 13-May-2023 5-Apr-2023 1-Nov-2022 1-Feb-2023 3-Apr-2023 15-Aug-2023 24-Jun-2024 27-Nov-2023 估计 PCD 1-Aug-2023 20-Sep-2024 4-Oct-2024 14-Feb-2025 20-Jun-2024 21-Oct-2024 11-Dec-2024 27-Jan-2025 18-Feb-2025 27-Feb-2026 27-Aug-2025 预测 发射 DATE Q22025 Q42025 Q12026 Q12026 NUMBEROFSITES (国家) 26(USA+7) 99(USA+11) 66(USA+7) 15(中国) 1(中国) 222(USA+22) 169(USA+12) 22(日本+1) 39(中国