肥胖：关键管道开发和临床试验见解（英）2024

Article 肥胖：关键的管道发展和临床试验见解 IQVIA管道链➓/试验链➓-2024年9月 HARIKRISHNAMYLAPPAGARI博士，高级见解助理，管道链➓/试验链➓，IQVIASHIVAMSHUKLA、InsightsAssociate、管道链➓/试验链➓、IQVIA 肥胖是一种由过度脂肪沉积引起的慢性复杂疾病，可能会影响健康。肥胖会增加2型糖尿病（T2DM）、心脏病和某些癌症的风险。它还可能影响骨健康、生殖能力、发病率 、残疾程度以及生活质量。1 2019年全球疾病负担研究估计，肥胖导致全球约500万 人死亡。2多年来，虽然已经有多款减肥药物（Anti-ObesityMedications,AOM）进入市场并在广泛使用后因严重的副作用（包括心血管事件、自杀倾向、滥用、依赖和癌症 ）而失败。通过阐明肠-胰腺激素在调节进食、食欲和血糖水平中的作用，研究人员已经开发出了胰高血糖素-like肽-1受体（GLP1R）激动剂，这些药物作为2型糖尿病和肥胖症的安全有效治疗方法得到了发展。 自2014年以来，首款获批上市的GLP1R激动剂是诺和诺德的semaglutide（WEGOVY），该药物于2021年6月获得美国FDA批准。Semaglutide迅速成为重磅药物，2023年的销售额达到77.3亿美元。随后，又有两款药物获批用于肥胖症治疗——礼来的tirzepatide（ZEPBOUND），这是一种葡萄糖依赖性胰岛多肽受体（GIPR）/GLP1R共激动剂；以及RhythmPharmaceuticals的setmelanotide（IMCIVREE ），这是一种黑素皮质素4受体（MC4R）激动肽。3 本文提供了当前肥胖治疗方案的更新，并概述了最新的开发活动，包括来自IQVIAPipelineLink和IQVIATrialLink的关键实验药物正在进行的临床试验数据。 多年来，尽管市场上已有几种减肥药物因广泛使用后出现严重不良反应（包括心血管事件、自杀倾向、滥用、依赖和癌症）而相继失败。 肥胖测量和患病率 超重和肥胖通常使用身体质量指数（BMI）来衡量。婴儿、儿童和青少年的肥胖阈值因年龄和性别而异。肥胖是由于饮食、体力活动、药物、疾病和遗传因素导致的能量不平衡所致。根据世界卫生组织的数据，成年人BMI在25或以上被视为超重，30或以上则定义为肥胖。2022年，18岁及以上的成年人中有16%、5至19岁的儿童和青少年中有8%受到肥胖的影响。4 β-肾上腺素能/抗癫痫药物组合，而纳洛酮/安非他酮是阿片受体拮抗剂/多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的组合。7 诺和诺德的赛马糖肽最初于2021年6月获批作为每周一次皮下注射剂，用于肥胖或超重成人慢性体重管理的辅助治疗 ，伴有至少一种与体重相关的并发症。2024年3月，该药物进一步获批用于降低心血管疾病患者（伴有肥胖或超重）的心血管死亡、心肌梗死和中风风险。该批准基于III期SELECT试验（NCT03574597），结果显示赛马糖肽治疗使主要不良心血管事件的风险在参与者中降低了6.5%，而安慰剂组为8%。经过68周的治疗，赛马糖肽使平均体重减少了约15%，而安慰剂对照组仅为2.4%。8,9此外，正在评估一种每日一次的片剂配方在OASIS-3期临床试验（NCT05890976）中，预计该试验将于2025年2月完成。 肥胖症的治疗选择 作为一种与高发病率和死亡率相关的慢性疾病，及时诊断和治疗肥胖症至关重要。治疗选项包括生活方式改变（可导致最高达10%的体重减轻）、药物治疗和代谢手术。5 肥胖手术通过小切口修改胃的大小并绕过部分小肠；然而 ，它并不广泛适用，并伴有并发症的风险。对于BMI大于30kg/m²的个体，可以考虑结合生活方式改变和药物治疗 。2或BMI为27至29.9kg/m2在存在体重相关并发 症的情况下。6虽然5至10%的体重减轻是有益的，但可能需要更多的减重以缓解肥胖并发症。药物治疗选项包括GLP1R激动剂、GIPR和GLP1R双重激动剂、胰脂肪酶抑制剂、sympathomimetics、联合药物，包括sympathomimetic/抗癫痫药物以及opioid受体拮抗剂/多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。 利利成为首家获得美国FDA批准用于成人慢性体重管理的AOM（活性多肽药物），该药物能够激活两种激素受体——GIP和GLP-1。这一批准基于SURMOUNT-1（NCT041846 22）和SURMOUNT-2（NCT04657003）三期临床试验的数据。在2023年11月，美国FDA批准了替雷利珠肽（tirzepatide）用于成人慢性体重管理。10在SURMOUNT-1试验中，与安慰剂组平均体重下降2.4%相比，➓受替雷利珠肽治疗的患者实现了平均16%至22.5%的体重下降。11在SURMOUNT-2试验中，与➓受安慰剂治疗的患者相比，使用替雷列肽的患者平均体重减轻了13.4%至15.7%。替雷列肽随后于2024年3月在欧盟获得批准。 塞马鲁肽和利拉鲁肽均为GLP1R激动剂，通过中枢和外周作用促进饱腹感、减少饥饿感、延缓胃排空，并最终减少食物摄入量。替扎沙肽是一种GIPR和GLP1R双重激动剂，其作用类似于GLP1R激动剂和胰脂肪酶抑制剂奥利司他，后者通过抑制胰脂肪酶来减少脂肪吸收。芬特明和二乙基丙胺均为拟交感神经药，通过中枢神经系统作用增加饱腹感和能量消耗。芬特明/拓吡酯是一种组合药物。 瑞hythm制药公司的赛特梅兰otide（IMCIVREE）是美国FDA首次批准用于治疗因脯氨酸melanocortin（POMC）、胰蛋白酶/羞辱蛋白转化酶subtilisin/kexin类型I（PCSK1）或瘦素受体（LEPR）缺陷导致的肥胖成人及6岁及以上儿童患者的慢性体重管理（2020年11月）。 测试。在2022年6月，setmelanotide获批用于巴德-韦利综合征引起的单基因或综合征型肥胖。此外，EMA扩大了setmelanotide的市场授权，涵盖2至6岁的儿童。该批准基于III期临床数据，数据显示，在POMC或PCSK1缺陷患者中 ，有80%的患者在➓受setmelanotide一年治疗后实现了超过10%的体重减轻；而在LEPR缺陷患者中，有45.5%的患者实现了相同程度的体重减轻。12 一项每周给药一次的赛美兰otide制剂已在三期临床试验（ NCT05194124）中得到评估，据IQVIAPipelineLink预测 ，该制剂将于2025年第三季度上市。 图2：肥胖发展中的分子类型 Others 单克隆抗体 8 Fusion3 蛋白质 6小 分子 44 40 肥胖管道见解：分子类型和靶标概肽 述 截至2024年8月，IQVIA的PipelineLink和TrialLink列出了107个处于开发阶段的不同作用机制的临床项目。 图1：按当前开发阶段划分的肥胖管道资产和正在进行的试验的阶段性分布 来源：IQVIA管道链➓/试验链➓。 2022年，16％的成年人(18岁及以上)和8％的儿童和青少年(5至19岁)受到肥胖的影响。 第三阶段1336 第二阶段2924 第一阶段4246 图3：肥胖的发展目标 SLC6A2;SLC6A3;2 SLC6A4 CALCR4 临床前23 Discovery6 CNR15 GCGR;GLP1R8 GCGR;GLP1R;GIPR18 GFRAL2 管道中的产品数量试验次数GLP1R3 来源：IQVIA管道链➓/试验链➓。 大多数在开发中的药物为小分子和肽类。其他正在开发的分子类型包括融合蛋白、单克隆抗体和脂肽。肥胖领域的药物管线主要由GLP1R激动剂主导，其次是靶向CALCR的药物、GLP1R和GIPR的双重激动剂以及MC4R激动剂 GLP1R;GIPR4 MC4R2 MSTN8 。来源：IQVIA管道链➓/试验链➓。 后期管道产品Tesofensine 赛诺纳正在开发tesofensine（NS-2330），这是一种三重单胺再摄取抑制剂，通过增加血清素、多巴胺和去甲肾上腺素✁水平来调节大脑活动，用于治疗下丘脑肥胖。132019年12月，Saniona✁合作伙伴公司Medix向墨西哥卫生当局COFEPRIS提交了一份保密协议，14在2023年第一季度，该机构表达了对批准✁有利意见，该公司 ✁目标是在2024年推出该产品。15TIPO-1试验（NCT00394667）表明，每日口服0.50毫克tesofensine可导致显著减重。此外，三期临床试验还验证了其在治疗肥胖方面✁有效性和安全性。 Mazdutide Innovent✁mazdutide（IBI362；LY3305677）是一种每周一次皮下注射药物，同时激动GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GLP-1R）及葡萄糖调节肽受体（GCGR ）。在2024年2月，中国国家药品监督管理局（NMPA） ➓受了有关mazdutide用于成人肥胖或超重慢性体重管理 ✁新药申请（NDA）✁审查。16III期GLORY-1试验（NCT05607680）显示了有希望✁结果，成功达到了减少肝脂肪含量和改善多种心血管代谢风险因素✁所有主要和次要终点。17马兹杜提德在4毫克和6毫克剂量下，在第48周导致了约15%✁显著体重减轻，这一效果与赛玛鲁提德相当。18根据IQVIAPipelineLink，该产品预计将在2025年第三季度推出。 肥胖症临床试验景观 截至2024年8月，TrialLink列出了106项正在进行✁临床试验（活跃、未招募和招募中），包括60项处于II期和III期开发阶段 ✁临床试验，部分试验详情见下表。 表1：正在进行✁涉及肥胖治疗✁临床试验列表 DRUG/ 目标 LIRAGLUTIDE(SAXENDA)GLP1R 半磁胶 (WEGOVY)GLP1R 半磁胶 (NN9932)GLP1R ECNOGLUTIDE(XW003)GLP1R ：+ 半磁胶(CAGRISEMA)CALCR;GLP1R COMPANY NOVONORDISK NOVONORDISK NOVONORDISK SCIWIND NOVONORDISK 最高PHASE 第三阶段 第三阶段 第三阶段第三阶段 第三阶段 ROA 剂量) VIAL 预填充注射器 (once每周一次;7.2mg) ORAL 普通 （每日一次) 预填充注射器 预填充注射器 NCTID (登记) NCT04775082 (78) NCT05646706 (1407) NCT05649137 (513) NCT05890976 (230) NCT05813795 (664) NCT05567796 (3400) NCT05394519 (1200) NCT05813925 (330) NCT05996848 (300) NCT06388187 (300) NCT06131437 (800) 研究开始日期 4-Mar-2021 4-Jan-2023 4-Jan-2023 13-May-2023 5-Apr-2023 1-Nov-2022 1-Feb-2023 3-Apr-2023 15-Aug-2023 24-Jun-2024 27-Nov-2023 估计 PCD 1-Aug-2023 20-Sep-2024 4-Oct-2024 14-Feb-2025 20-Jun-2024 21-Oct-2024 11-Dec-2024 27-Jan-2025 18-Feb-2025 27-Feb-2026 27-Aug-2025 预测 发射 DATE Q22025 Q42025 Q12026 Q12026 NUMBEROFSITES (国家) 26(USA+7) 99(USA+11) 66(USA+7) 15(中国) 1(中国) 222(USA+22) 169(USA+12) 22(日本+1) 39(中国) 24(USA+4) 50(USA) 表继续在下一页... *