新药、新洞见：加速细胞与基因疗法开发

努一力切，皆有可能 新加的开速发、细新胞洞和见基：因疗法 2023年6月 报告内容 体察患者的治疗旅程4 通过完善的法规策略降低风险6 应对临床试验基础设施超负荷的问题8 解决产品价值沟通、定价和报销等方面的挑战10 不同利益相关方的合作潜力14 更快地将细胞和基因疗法推向市场 细胞和基因疗法(CAGTs)为晚期癌症和遗传病患者的生命带来了莫大的希望，这个领域的药物开发热情可谓前所未有的高涨。随着最近各种不同的基因和细胞疗法获批，我们正朝着患者的新时代迈进。CAGT可能是未来医学新的代表，为了我们的患者，我们有责任持续投资于这一关键领域。 但CAGT给申办方带来了前所未有的挑战。由于资金压力，CAGT的开发管线正在不断收缩并且受到限制。选择哪些资产继续开发，以及如何开发这些资产，将是成功的基础。 在精鼎医药，我们相信在更大的CAGT生态系统中所建立的合作伙伴关系将为现在和未来几年创造优势。我们正在开创新的试验方案并与申办方朝着这个方向展开密切合作。在这份报告中，精鼎医药的专家就如何帮助这些复杂的疗法更快、更有效地推向市场分享了自己的洞见。 3|新药、新洞见：加速细胞和基因疗法的开发 患各者种在挑入战组CAGT临床试验之前就面临 为了深入了解患者在接受CAR-T治疗血液系统恶性肿瘤之前、期间和之后的治疗历程，精鼎收集了来自患者、护理人员和医疗专业人员的洞见和反馈。我们采用了各种研究方法，包括文献综述、与相关利益方的定性访谈以及针对患者的定量调查。 我们了解到，患者经常无法满足临床试验的纳入标准或自身健康状况未能赶上入组的窗口期。临床试验设置的地点往往也不是很方便。由于CAGT还是一种崭新的治疗方法，许多医疗机构对它并不熟悉，因此也不是总能把试验的机会介绍给符合条件的患者。即使介绍了，因为所需的经济及个人支持，患者也可能难以满足参与试验的要求，上面所说的这些障碍也只是申办方在启动CAGT开发项目时能够看到的冰山一角。 4|新药、新洞见：了解患者旅程 患者自开始参与试验起，他们的体验与治疗本身一样重要。患者会面临一系列挑战而这会影响试验整体的成功，因此了解他们在CAGT治疗过程中的亲身经历至关重要。这些研究中的患者通常都没有其它的治疗选择，在参加试验时，他们可能已经身心疲惫。许多治疗方案都需要长期住院、随访或在当地接受治疗，这会给一些病人造成不小的经济负担。尽管每名患者的诊断和治疗过程都是独特的，但他们需要做的医学检查、治疗准备以及住院和随访要求对每个人都是非常繁重的。 全动为面态他掌，们握了做患解好者他支在们持治的工疗需作求过对程并临床随试的时 验的无缝执行至关重要。 申办方、研究中心和医疗机构必须与患者和家属共同制定个人支持计划。研究中心的工作人员将在这方面发挥至关重要的作用。由于患者和治疗程序的复杂性，中心工作人员必须能够清楚地解释试验对患者的要求，并确保患者及其家属了解参加试验会带给他们的影响。最后，试验完成后的支持也是必不可少的。接受CAGT治疗的幸存者通常需要外部帮助来适应“治愈”这个状态的改变。他们可能曾经多年都是全职患者，而现在病情正在得到缓解。这是他们所希望的新的一天，但他们的生活也将和以前大不相同。 5|新药、新洞见：了解患者旅程 风险 全完球善范的围法内规C策A略GT可新帮药助申降请低量延激迟增审，批制的定 CAGT申请数量越来越大，从而导致申办方很难及时获得监管建议。在CAGT这个拥挤的赛道，申办方需要制定一个完善的地方和全球法规战略，以避免出现失误并降低可能导致临床试验暂停或出现其它延误或挫败的风险。精鼎医药团队建议客户多依靠自身力量，以数据为论据，向监管阐述自己的开发决策。以下是我们提出的三个具体建议： 1.运筹帷幄。CAGT的开发企业通常会等待药监给出反馈，以确保其用于评估药物和制剂的分析和质量标准是正确的。但开发方可以做更多的内部准备工作，以数据为驱动论证产 品在不同阶段的参数选择，另借鉴已获批准的产品先例在这方面可提供帮助。 6|新药、新洞见：通过完善的法规策略缓解风险 如果你向药监呈现的是一些新概念、新机制的东西，那么阐明药学（CMC）决策背后的科学依据就变得尤为关键。如果没有现成的数据或机构意见，就可能需要您提供比支持其分析方法和工艺步骤所需的更多证据。监管机构希望有证据表明产品的质量特征具有一致性和可衡量性。 收集外界对您的科学论证的看法，不仅是药监部门的，还包括科学专家的客观评价。审视您的CMC路线图，并在将其提交给监管机构之前，为验证或生产过程的每一步提供可靠的理由。 3.站在监管机构的角度考虑问题，做出审慎的权衡。许多新兴企业必须在有限的资源下做出关键的开发决策。可以理解的是，有些企业在 每一步都力求按照最低标准去做以节省资源。但是，当监管机构没有资源频繁且及时地提供建议时，企业需要确保其短期决策不会造成长期的差距或问题。当前看似低成本的选择未来可能会造成昂贵的返工。 管理风险的一种方法是站在监管者的角度考虑问题。在与监管机构会面之前，要对所有相关指南内容有扎实的认知。要 2.严格审视你的临床开发计划。因为很多CAGT的治疗都是单次给药，不会重复治疗，我们建议我们的生物制药客户批判性地去思考其产品 能预测他们会提出什么问题并确定回答这些问题所需的数据。这个迭代的过程将提示你如何创建自己的数据资料。监管者是科学家。为了让他们相信你做出了正确的选择，你必 是否证实具有长久性疗效来更好地满足解决患者需求。如果一个产品具备了科学或技术的突破，并不意味着它能带来长期的获益。我们的目标是让患者生活地更长久、更美好，而不是为了追求短期的临床疗效。在完全了解治疗前景可能会出现特定变化的情况下，考虑做出谨慎的阶段性-关口决策至关重要。临床开发所需的时间和金钱可能会远超预期，除非产品能展现出前所未有的而且合理的持续性疗效。 须向他们展示你是如何一步一步做出重要决定的，并提供可 以被理解并有证据支持的假设。 7|新药、新洞见：通过完善的法规策略缓解风险 统计数据，目前正在开展的CAGT临床试验数量已超 自2016年以来，CAGT试验的数量激增。据FDA1的 过2500项 近年来，CAGT的临床试验数量激增。然而，有资质开展这些试验的研究中心(多为顶级学术型研究中心)的数量却十分有限。超负载运行让研究中心一直处在疲于应对的状态2。 将CAGT试验转移到社区和区域的研究中心执行可能会带来多方面的影响：它一定程度上解决了当前研究中心的工作负担问题、可助力提升患者的多样性以及新疗法的可及性。然而，实现这一目标需要关键利益相关者的合作和一定规模的资本投入。 首先，经验相对不足的研究中心需要入门级的教育和培训。开发易于访问的资源需要经验丰富的参与者分享他们的知识和经验。 其次，可能需要引入新的运营模式。例如，社区医生研究者可以与有资质认证的血库合作进行白细胞采集，或与医院合作处理与CAR-T治疗相关的严重不良事件。但是已经开展了CAGT试验的医院研究机构会愿意在社区研究中心所在的地方为其提供住院治疗服务吗？有资质的商业化细胞疗法治疗中心（ACT）是否愿意为研究的受试者提供住院护理？如果社区研究中心要在CAGT研究中取得进展，以上这些问题、包括其它的棘手问题都需要得到解决。 8|新药、新洞见：在超负荷的状态下运行临床试验 以下是针对相关利益方的三个行动建议: 申办方：简化方案，走出舒适区。一些临床试验方案的内容设计正在削弱研究中心的工作流程和生产力。揽括探索性终点、评估和基因检 测的研究会让资源变得更加吃紧。在精鼎医药，我们看到疾病和资源机构审查小组正在越来越多地对资源过度密集型试验说不。虽然方案中的一些要素是必需的，但有些要素可以重新评估。对CAGT的研究方案进行精简是帮助研究中心降低工作负担的最有效途径。 尽管我们理解潜在的风险规避，但我们仍建议客户考虑使用社区研究中心并对风险进行量化和权衡。投资于研究中心开发的申办方在开始试验之前，既需要远见和纪律也需要资源和资本。但企业可以从小的尝试开始。比如，出费用邀请研究中心参加研讨会了解获得认证所需的标准和能力；找ATC商量看他们是否能为社区研究中心的受试者提供住院支持服务。 研究中心：审视自身资源，开始弥补差距。希望参与CAGT试验的社区医院告诉我们，对于它们而言最大的障碍是住院护理要求和复杂的细 胞采集程序。通常，这些中心必须做一次彻底的差距评估，然后确认需要将哪些服务进行外包。 研究中心可利用其与当前申办方和CRO的关系，使用标准的资质预审清单对其开展CAGT试验的能力进行正式评估。评估需要说明运营方面有哪些短板还需要补齐，提出因应的详细报告。 CRO：为研究中心提供支持，积极寻求合作，实现成本效益。精鼎医药积极与社区研究中心建立合作关系，以为申办方和临床试验参与者提供更 高效的服务和支持。我们正在确认已开展过CAGT试验的非学术研究机构并对它们的能力做了评估。有了这个对标，我们就可以在申办方选研究中心的时候，为它们提供有针对性的支持和宣传。我们还为申办方和社区研究中心之间的直接沟通提供咨询服务，促进双方开展透明的对话。 9|新药、新洞见：在超负荷的状态下运行临床试验 旨在提供终身治疗的不适合按照当 CAGT 可及性和市场成功 前进对行药评品估的。价三值个、趋定势价可和能报会销影评响估患框者架的 CAGT进入的医药市场是以年度预算的基础上运行的。简言之，CAGT不适合现按照当前对药品的价值、定价、和报销评估框架进行评估。对于支付方而言，CAGT这种需要一次性的预付全部费用的情况几乎没有先例。但是，新的支付模式正在出现。我们已经看到三个趋势可能会影响患者的可及性和市场成功率。 1.更多的使用替代终点。由于CAGT通常会带来短期内可能无法衡量的长期疗效，对替代终点的加速审批（A.A.）对于加快患者获得用药至关重要。例如，一个能纠正基因缺 陷的基因疗法可能不会出现立竿见影的效果，但可以预防或延缓疾病发作或提供长期治愈。随着开发者和医学界找到更多新的替代终点和生物标志物，这项科学面临着超越现有监管和报销评估能力的风险。 10|新药、新洞见：解决产品价值沟通、定价和报销等方面的挑战 在监管机构努力解决这一问题的同时，在这个问题上，支付方可能会选择等待确定性的到来。他们可以说，没有一个完整的科学和临床认知，他们不能将报销资格给予一个基于“实验性”替代终点的加速审批产品。为此，支付方可能需要开发方提供更多的真实世界证据（RWE）来证明其对患者和医疗系统的长期价值。 申办方可以主动进行风险管理。我们会建议我们的客户通过收集患者报告的结局（PRO）数据并在其证据资料中对一系列医疗和经济成本的补偿价值进行量化评估以加强对新终点的科学和临床验证。 2.动态卫生技术评估的出现。在欧洲，卫生技术评估机构是市场准入的决策者。一个产品所带来的临床获益的持久性和程度将为报销谈判 提供重要信息。对于CAGT而言，可能需要数年时间才能证明它对逐渐恶化或高发病率的疾病可以起到预防或稳定的作用。如果有没有长期结果数据，HTA机构则无法对一个CAGT产品的价值和系统影响进行评估，而只能依据审评时已掌握的证据做出最终决定。 但新的思考和健康的辩论正在浮出水面。例如，随着真实世界数据的积累，如果开发方提供的是动态的数据，HTA决策是不是也会随之改变？开发方可以提交长期随访或注册研究的证据，支付方也可以相应地调整其对风险获益情况的评估。 11|新药、新洞见：解决产品价值沟通、定价和报销等方面的挑战 如果有更多的CAGT凭借替代终点获得监管机构的批准，则这种不断演进式的评估可更快、更准确地识别产品价值，提升患者用药的可及性。一些HTA机构已经采用了半动态评估的方法，比如英国癌症药品基金会，该基金会是为那些起初被国家健康与护理卓越研究所（NICE）拒绝的创新抗癌药提供临时报销的机构。 从2025年起，欧盟的联合临床评估（JCA）将成为支持CAGT报