如何将基因疗法应用于衰老性疾病-细胞与基因治疗治疗领域/前沿创新/法规与上市咨询服务

我们如何将基因疗法应用于衰老疾病 7min 由ChrisLearn博士，P.M.P.，高级副总裁，细胞和基因卓越中心负责人 本文是关于开发阿尔茨海默病和痴呆症治疗方法所面临挑战与机遇系列文章的一部分。 像许多其他人一样，我失去了因老年疾病（包括痴呆和癌症）而去世的家人 。我亲身经历过这些疾病在生命最后十年或两年内给家庭带来的情感和财务负担。对于所有与年龄相关疾病抗争的患者而言，基因疗法带来了希望之光 。 第一代基因治疗主要集中在罕见的儿童疾病上，并取得了显著的临床效益。下一代基因编辑技术可能使药物开发者能够扩大产品线，以满足老年患者未满足的需求。单个基因或多个基因的变化往往会导致与年龄相关的疾病的发展，使这些疾病成为理想的治疗目标。1难以根治的中枢神经系统（CNS）老化疾病，如痴呆、阿尔茨海默病和帕金森病，现在成为了治疗目标，意味着更多患者可能获得改变生活轨迹的治疗。 老年患者(仍然)通常被排除在临床试验之外 疫情揭示了临床研究中的不平等现象。其中，直接和间接的排斥导致了超过65岁成人参与相关研究的人数较少。 潜在挽救生命的新冠肺炎疫苗和治疗方法。一项对2019年启动的临床研究纳入标准的回顾发现，这些研究将老年人排除在超过50%的治疗试验之外，并完全排除在所有疫苗试验之外。2yetCOVID-19在这一年龄段引发了不成比例的疾病和死亡。如果未能充分纳入关键的目标患者群体，会导致试验结果的可靠性、普适性和信息价值降低。 随机对照试验(RCT)通常排除以下人群： •患有高血压、心脏病、轻度认知功能障碍和糖尿病等常见年龄相关条件； •服用伴随药物，如血液稀释剂和β受体阻滞剂; •面对因年龄增长带来的交通或技术挑战，如行动不便或不熟练使用移动设备和应用程序； •由于药物动力学随年龄变化导致更高的药物相关不良事件发生率或疗效和安全性特征改变。 •有可能损害知情同意过程的精神或功能限制。 过于严格的入组标准可能导致临床试验常规纳入比大多数老年患者更年轻且更健康的参与者。3这显然是错误的，且不应在对待其他人口群体时被允许。我们必须对需要这些新治疗方法的患者进行测试：继续在临床研究中严重低估老年患者的比例将从科学、伦理和财务层面变得无法接受，对家庭、企业和社会而言都是如此。 我们如何为基因编辑的新时代恢复公平？ 作为科学家和商业高管，我理解“清洁”数据的需求促使赞助商和监管机构关注无复杂疾病的患者。 然而，这种优先事项可能会妨碍帮助现实生活中的患者。 该行业理所当然地表现出风险规避的态度；我们必须关注针对新基因疗法在所有人群中的非目标基因编辑带来的潜在危险。然而，我们正在取得进展；2023年10月31日，FDA的细胞、组织和基因治疗顾问委员会（CTGTAC）审议了VertexPharmaceuticals与CRISPRTherapeutics联合开发的镰刀细胞贫血症疗法Casgevy（exagamglogeneautotemcel）的安全性，并认为其足够安全以供人类使用。4它于12月8日成为FDA批准的第一个基因编辑产品 。5英国药品和保健产品监管局（MHRA）于2023年11月15日率先批准了Ca sgevy的上市。6 卡塞维需要一种严苛的治疗方案，包括输血、化疗和住院；许多老年患者可能无法承受这种治疗。尽管如此，基因编辑技术将继续发展，并可能演进为可在现场进行递送的技术。我们不应放弃在老年人群中测试这种有前景的新药物类别。这里有一些实用的方法，我们可以采用以提高招募老年患者的几率。 1.在思想和试验设计中拒绝年龄歧视 临床研究旨在寻找满足未满足医疗需求的治疗方法，无论是针对四岁儿童还是八十岁老人。这两类患者都不比对方更加重要或痛苦。两者都需要在临床试验设计中采取加强的安全措施和独特的适应措施。我们可以努力为两者开发药物。 临床试验历史上老年人的代表性不足部分原因是由于根植于医疗系统和态度中的隐性与显性年龄歧视。最近一篇编辑文章指出，即使是你当地药店的贺卡区也将老化描绘为不可避免地导致功能和认知衰退的过程。7 同样地，对149项医疗доступ研究进行系统回顾发现，在85%的研究中，提供者为年轻患者提供了更多的程序和治疗，即使这些程序和治疗对两者都有益。8 设计适合80岁老年患者参与的临床试验是否容易？不，开发针对老年人的治疗方法带来了独特的挑战，需要共同努力去理解患者的体验并在整个开发生命周期中纳入患者的声音。这是否能做到？是的。 2.从第一阶段开始招募有代表性的患者 在帕克赛尔，我们与许多开发阿尔茨海默病（AD）药物的赞助商合作，但注意到纳入/排除标准倾向于选择年轻患者，尤其是在一期临床试验中。 为了应对这一问题，我们在洛杉矶的早期阶段临床药理学单位（EPCU）内设计了一个记忆诊所。该诊所为所有60岁以上的健康志愿者提供认知和生物标志物测试作为标准程序。血液生物标志物目前尚不完美，但可以帮助识别和分层那些可能患有阿尔茨海默病（AD）风险的看似正常的老年人。 我们旨在建立一个由有经验的早期研究参与者组成的数据库，以提升早期阿尔茨海默病（AD）试验的招募率。通过向患者、治疗医师以及社区内的护理人员提供资源和教育，记忆诊所显著提高了我们一期单元的招募效率。9 3.使用高级分析重新审查资格标准 除非和直到监管机构和赞助商找到一种科学上可行的方法将更具“医疗多样性”的患者群体纳入临床试验，许多中老年患者将无法获得前沿疗法。 我们必须纳入患有如肥胖、糖尿病和心脏病等常见共病的患者，这些患者同时服用多种药物，以及具有精神或功能限制的患者。我们如何实现这一点？ 我们最近帮助一家客户使用生理基础药代动力学（PBPK）建模来预测一种药物-药物相互作用（DDI）的相关性。此类分析为在无需进行耗时的DDI研究的情况下允许更多联合用药提供了途径。我们的建模与仿真专家审查了预临床体内外数据以及首次人体临床数据，以调查客户二期试验中允许的联合用药情况。结果表明，相关代谢途径的抑制剂不会影响药物的暴露，因为其他代谢途径可以补偿。然而，该结果确认了酶诱导药物会减少药物的暴露，从而影响疗效。凭借这些知识，赞助方扩大了其二期试验中允许的联合用药标准 。我们的PBPK分析历时三个月，所需时间和成本远少于DDI试验。 4.利用血液测试对患者进行精确分层 一项近期的研究显示，一种两步走、成本有效的血液检测方法具有潜力，该方法通过检测血浆p-tau217水平来评估轻度认知障碍患者患阿尔茨海默病的风险。10主动进行遗传筛查以预防脑部疾病正在增加，从而提供了新的流行病 学见解和生物标志物信息。11这些进展非常重要，因为针对越来越多在50岁和60岁被诊断出的中枢神经系统（CNS）条件，目前有效的治疗方法非常有限。12并带来高昂的社会经济和个人成本。假设准确的测试可以 按照风险分层患者。在这种情况下，可能更容易设计纳入共病患者的大样本量临床试验，并生成科学有效的疗效和安全性证明。 采取行动的呼吁 我们面临一个60至70岁的人群照料80至90岁父母的世代。如果我们能够开发基因疗法以提高这些年龄段人群的生活质量并减少医疗资源的使用，我们应该这样做。但在首先我们需要重新审视关于将65岁及以上的患者纳入临床试验的偏见。 了解更多关于Parexel的全面和跨学科的细胞和基因治疗卓越中心here. 参考文献 1针对衰老相关疾病的基因治疗策略(衰老与疾病，2023年4月)。 2新冠病毒疾病（COVID-19）疫苗和治疗试验中老年人排除现象——未能达标（《美国医学会杂志·内部医学》，2020年11月）。 3老年人的临床试验(年龄和衰老，2022年5月)。 4小组说，创新的镰状细胞治疗对患者来说足够安全(纽约时报，2023年10月)。 5FDA批准第一个基因疗法治疗镰状细胞病患者(FDA新闻稿，2023年)。 6MHRA授权全球首款治疗镰状细胞病和输血依赖型β-thalassemia的基因疗法（药品和健康产品监管署新闻发布会，2023年11月）。 7年龄歧视作为阻碍揭示重要事项的障碍：呼吁多代人行动以应对无形的“主义”（《美国老年医学杂志》，2023年8月）。 8老龄问题是全球卫生挑战：联合国(世界卫生组织，2021年3月) 9实施记忆诊所模型以促进轻度认知impairment和阿尔茨海默病早期阶段临床试验的受试者招募（《预防阿尔茨海默病杂志》，2019年2月）。 10基于Plasmap-tau217的两步工作流程，用于筛查amyloidβ阳性情况 ，并在不确定情况下进行进一步确认测试（NatureAging，2023年8月） 。 11知识感知、疾病影响与家族成员（发展早期阿尔茨海默病EOAD）的预测基因检测水平及其自杀观念：一项混合研究（《脑科学》，2023年3月）。 12全球年轻发病痴呆患病率(JAMA神经病学，2021年7月)。