加速神经科学新领域的发展 | 通过生物标志物和认知测试为阿尔茨海默病一期试验招募受试者-神经科学治疗领域/前沿创新/临床开发阶段

通过生物标志物和认知测试促进I期AD试验的招募 丽莎·莫里斯博士，临床研究心理学家兼主要研究员；列夫·格茨克博士，医学总监，均为加州临床试验医疗集团；安妮塔·马迪安博士，Parexel洛杉矶早期临床单位副总裁兼部门负责人。 莱夫·格尔齐克（LevGertsik）和丽迪亚·莫里斯（LydiaMorris）是帕勒克斯（Parexel）洛杉矶早期临床单位（EPCU）的研究员，该单位是我们用于招募一期临床试验患者的四个站点之一 。他们在安妮塔·马迪安（AnitaMardian）的领导下工作，并且对科学研究充满热情，善于解决问题，并坚信他们每天与之合作的志愿者和患者的人格尊严和价值。 在2023年初，他们启动了一项由Parexel赞助的investigator-initiated临床试验，该试验利用血液检测来识别早期β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白积累的健康老年人，这些老年人之前曾参与过一期临床试验。Aβ和Tau是阿尔茨海默病（AD）的生物标志物，在AD及其相关认知衰退被诊断之前就已经在大脑中积累。Parexel的试验使用了一种类似于最近报道的血液测试，其准确率达到91%，用于检测AD病理。1 在这里，Lev和Lydia讨论了他们设计这项新颖研究的动机以及为何认为这种方法可以revitalized正在努力招募足够患者的AD临床研究基础设施。 解决未满足的早期筛查需求 阿尔茨海默病(AD)是2021年美国65岁及以上成年人的第五大死亡原因。2这是一种将影响我们所有人——无论是直接还是间接——作为护理人员和社会成员。作为研究者和人类个体， 我们在认知和情感上都对寻找阿尔茨海默病（AD）的疾病修饰治疗方法投入了巨大关注。数百种有潜力的药物正处于研发阶段。然而，招募少量患者进行I期临床研究已成为瓶颈，阻碍了关键数据的流动，影响了研究资助方的研究进程。 有许多原因解释这一点。早期阿尔茨海默病（AD）试验往往对患者及其家庭造成较大的负担，包括延长住院时间和进行侵入性程序，如腰椎穿刺。与后期试验不同，一期安全性及耐受性试验不提供任何潜在的治疗益处。参加早期阶段的研究可能需要患者放弃或推迟获得现有治疗方法的机会。最后，如果在疾病晚期才诊断出阿尔茨海默病，患者可能因身体或体力虚弱而无法参与研究。 我们的心理学和精神病学团队几乎在十年前就开始与患者招募团队合作，通过建立记忆诊所来应对这些挑战。 1在初级和二级保健中检测阿尔茨海默病的血液生物标志物，JAMA(July28,2024). 22024年阿尔茨海默病事实和数据，阿尔茨海默病协会报告，阿尔茨海默氏症和痴呆症（2024年4月30日). 洛杉矶早期临床单元（EPCU）。通过为有认知功能担忧的社区成员提供免费的全面认知评估 ，我们解决了社区中未满足的需求——即对早期筛查和识别轻度认知impairment（MCI）和阿尔茨海默病（AD）的可及性需求。由于AD的漏诊和迟诊现象严重阻碍了临床试验的招募工作 ，我们在社区内实施了这一举措。 我们创建了记忆诊所，以促进早期阿尔茨海默病（AD）的检测、建立与当地医生、患者及其家属之间的牢固关系，并向有意向的各方传播关于临床试验参与的无义务信息。我们实现了这些目标并提高了我们针对轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默病的一期临床试验的招募率。3然而 ，为最高负担的MCI和AD方案招募患者仍然是一个挑战。 缩小学术进步与患者护理之间的差距 建立记忆诊所是关键的第一步，但并未改变阿尔茨海默病（AD）患者及其家庭参与I期研究高负担和低收益的情况。我们继续寻找解决方案，并得出结论认为需要引入新的技术和方法。随着我们监测AD研究领域的学术进展，我们意识到可以帮助弥合前沿研究与临床护理之间的差距 。在记忆诊所中，我们可以检测认知能力的下降。然而，血液生物标志物先于认知变化出现，并能揭示未显现症状的AD。 我们知道可以利用新型FDA批准的生物标志物检测手段，在早期发现阿尔茨海默病（AD），从而让参与者有机会通过参与临床试验改善其预后。因此，我们制定了一份协议，旨在识别并跟踪基于Aβ和tau血液生物标志物数据或认知测试结果可能处于AD风险中的健康研究参与者。参与者仅需承担血液采集和由训练有素的评估员进行的认知测试这两项负担。 在AD（阿尔茨海默病）中，神经元内的Aβ斑块和Tau蛋白形成缠结团块，阻塞了大脑的通信通道。我们的目标是找到一种能够预防或清除这些有毒蛋白质的方法。 基于与数百名活跃且健康的EPCU志愿者长期稳固的关系，我们联系了过去五年内参与过研究的60岁及以上的参与者。虽然阿尔茨海默病患者及其家属通常对临床研究缺乏经验并感到压力重重 ，但我们的有经验的参与者对早期阶段的研究负担感到舒适，并信任我们的研究团队，了解这些试验的安全性以及I期研究的科学价值和目标。皮尔杰克斯（Parexel）的研究表明，认知功能较高的健康老年人更有可能参与临床研究。4 参与率在我们邀请的人群中一直较高，数据库也在不断增长。截至当前，约有20%的参与者在协议中登记并具有与阿尔茨海默病（AD）相关的轻度认知impairment(MCI)相一致的生物标志物和认知结果，而近50%的参与者具有提示亚临床或早期阶段的pTau181水平。 3实施记忆诊所模型以促进轻度认知impairment和阿尔茨海默病早期阶段临床试验的受试者招募阿尔茨海默病预防杂志（2019年2月). 4减少的工作记忆和执行功能显著与阿尔茨海默病早期阶段临床研究的参与相关。阿尔茨海默氏症和痴呆症（2020年12月7日). 临床AD。5我们将在此研究完成后发布这些数据。升高的人β（Aβ）和Tau水平或较差的认知测试结果并不保证参与者会发展为阿尔茨海默病（AD），但它们似乎是转换为AD的风险因素。6 我们的“生物标志物阳性”参与者数据库可以用于招募早期临床试验，而不是阿尔茨海默病（AD）患者。如果他们符合条件，这些参与者未来可能被纳入后期疗效试验。对于正在开展阿尔茨海默病（AD）I期临床试验的赞助商而言，这一参与者的数据库可以显著加速I期临床试验的时间表。这为赞助商提供了关键数据，使其能够在极短的时间内获得足够的数据以推进到后续阶段的临床试验，而通常情况下，招募同一组MCI和AD患者的这一过程会耗时更长。 通过个人关系提供科学和临床专业知识 招募AD患者参加临床试验往往是一项令人心碎的任务：许多患者不符合严格的纳入和排除标准 ，或者在诊断时病情已过于严重，无法从治疗中受益。在我们与记忆诊所患者的合作中，我们遇到了许多出色且勇敢的人，其中一些人患有晚期AD并面临着可怕的预后。尽管他们知道自己可能几乎没有机会从中受益，但仍有很多人同意参与早期研究，希望能够帮助未来的患者。 一位年长的女性——我们称她为伊芙琳——至今难以忘怀。她的医生将她介绍给我们，因为她出现了思维和行为的变化。经过评估，我们发现她早期阿尔茨海默病（AD）的认知和脑脊液特征 。她热切希望参与一期临床试验，并愿意投入时间和提供生物样本以造福社会。不幸的是，她的 血管无法承受治疗的输注，她无法继续参与。伊芙琳对此感到非常沮丧，我们也同样感到难过。我们一直通过电话与伊芙琳保持联系，因为我们对她有个人的情感纽带。她激励我们加倍努力推动阿尔茨海默病的研究。 健康受试者在I期临床试验中通常受到金钱补偿的驱动。然而，患者受试者，尤其是老年患者受试者，并非如此。他们更多的是被能够为阿尔茨海默病（AD）治疗的进步作出贡献的机会所激励，无论是为了他们自己，还是为了他们的子女和孙子女。 当我们向患者和家庭展示我们对其福祉的承诺，无论他们是否参与我们的临床试验，我们都会建立关系。我们在诊断时帮助促进家庭会议，并提供当地支持小组等转介服务。与这些家庭的合作不仅仅限于初次诊断之后，我们还会邀请患者回来进行后续评估，并提供持续的建议和推荐。许多这些家庭都在等待合适的临床试验，当他们收到我们电话询问情况或告知他们可能符合条件的新研究时，他们会感到欢迎。我们已经通过这种持续的投入和努力赢得了这些家庭的信任和温暖，因为他们知道我们关心他们的健康并致力于推动新的阿尔茨海默病治疗方案的发展。 5未发布的内部Parexel数据。 6阿尔茨海默氏症的血液检查准备好了吗？JAMA(July28,2024). 一项成功的临床试验不仅需要先进的血液生物标志物检测和临床专业知识。为了将科学进步和技术专长带给有需要的患者，必须与社区内的人建立关系，并理解他们的个人故事。 致谢：作者们感谢SvetlanaSemanova在科研方面的指导，感谢StephanieLaw在建立与“Evelyn”及其他人的关系方面所展现的同情心和工作，感谢ClaudiaAguilar和WarrenYoussefian在招聘方面所做的工作，并感谢他们过去和现在的同事在这些项目中所做出的塑造和支持。 潜在报价 我们制定了一套协议以识别并跟踪基于β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau血液生物标志物数据或认知测试结果可能发展为阿尔茨海默病（AD）风险的健康研究参与者。 我们的“生物标志物阳性”参与者数据库可以用于招募早期试验，而不是阿尔茨海默病患者，如果他们符合条件，未来他们可能还会参与后期有效性的试验。 成功的临床试验不仅需要前沿的血液生物标志物检测和临床专业知识，还必须与社区内的人员建立关系，并理解他们的个人故事，以便将科学进步和技术专长带给真正需要的患者。