创新药周报：解码ADC热门靶点HER2、Trop2

一、本周聚焦：ADC热门靶点：HER2&Trop2 今年6月，云顶新耀引进Trop2ADC在国内获批上市。2020年Adcetris和Kadcyla分别在中国获批上市；2021年荣昌生物自主研发的我国首个自研ADC维迪西妥单抗获批。前有海外重磅产品引领市场，后有国内多条管线承接布局，ADC中国市场即将迎来黄金时期，HER2、Trop2是ADC管线布局最为广泛的靶点之二。本周，我们解码ADC靶点HER2、Trop2，从在研产品组成构造科普，到全球及国内管线布局、重点研发企业概览，逐步解读，一览HER2、Trop2ADC全貌。 精准打击癌细胞，抗体偶联药物（ADC）推陈出新：ADC由抗体、细胞毒药物、连接子三部分组成。当ADC进入体内循环系统后，抗体识别肿瘤细胞表面抗原表位并与之结合，肿瘤细胞吞噬ADC被溶酶体降解，细胞毒药物释放杀死肿瘤细胞。 全球ADC管线最热靶点-人表皮生长因子受体2（HER2）：全球目前有超过30个靶向HER2的ADC药物处于临床阶段，已有三家获准上市。处于研发前沿的几种抗HER2ADC在乳腺癌或其他HER2阳性癌症显示出显著的临床益处。 ADC最常见的有效载荷是细胞毒素，随着HER2领域竞争的日益激烈，超过10种新的细胞毒素被用作HER2 ADC的有效载荷； 抗体和有效载荷之间的连接策略是ADC在药代动力学和药效学方面的安全性和有效性的重要考虑因素，连接子主要分为不可切割型和可切割型两类； 临床试验中抗HER2 ADC的普遍偶联策略是半胱氨酸偶联。 HER2后的ADC新战场-人滋养细胞表面糖蛋白抗原2（Trop2）：Trop2的高表达在肿瘤细胞的生长过程中起到关键作用，并与侵袭性的疾病和预后不良相关。 Trodelvy、DS-1062、SKB264三个代表产品采用差异化抗体、连接子设计，临床在尿路上皮癌、非小细胞肺癌、三阴乳腺癌等适应症治疗观察到优异疗效。 荣昌生物、科伦药业、云顶新耀在HER2、Trop2ADC领域拔得头筹：三家公司针对HER2、Trop2靶点产品陆续进入关键期。ADC中国市场即将迎来黄金时期，恒瑞医药、乐普生物、华东医药、石药集团积极布局，未来市场格局值得期待。 二、医药板块创新药个股行情回顾： 本周沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5的为苑东生物、南新制药、科伦药业、罗欣药业、恒瑞医药。后5的为艾迪药业、贝达药业、华东医药、君实生物-U、海思科。 本周港股医药创新药板块涨跌幅排名前5的为沛嘉医疗-B、乐普生物-B、翰森制药、荣昌生物-B、康哲药业。后5的为基石药业-B、东阳光药、金斯瑞生物科技、三叶草生物-B、信达生物。 三、本周IPO：高端抗生素稀缺标的——盟科药业创新药行业中长期观点： 近几年，政策刺激下资本涌入，国内迎来创新大风口。我国的创新市场有较强的政策属性，2017年10月8日，两办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，开启了第一波创新浪潮。叠加药品注册管理办法修订、药品谈判、医保动态调整机制等出台，从政策顶层设计彻底解决了历史上由于研发资源有限、审评不规范&进度慢、招标效率低、入院难度高、医保对接难等造成的创新动力不足的问题。在纲领性政策刺激之下，叠加近年科创板、注册制等推动，创新药赛道资本蜂拥，创新药企业融资加速，也引领了我国创新药投资进入大风口时代。 在良好的政策环境与资本推动下，国内创新崛起加速。国产创新药陆续进入收获期，未来几年将看到更多重磅创新产品在国内陆续获批上市。 不可忽视的是，政策给予“泛泛创新”的时间窗口越来越短，医保控费趋严、赛道日益拥挤，我们已经慢慢进入到“精选优质创新”的时刻。我国目前创新药研发同质化现象较为严重，靶向药物同质化现象最为严重。创新药上市即重磅炸弹的时代慢慢过去，政策给予“泛泛创新”的时间窗口期越来越短。我们认为，我国的创新药市场在当下已经慢慢从“泛泛创新”进入到“精选优质创新”的时刻。单抗热门靶点未来同质化竞争将持续白热化，同质化产品将逐渐失去竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，有技术沉淀的公司有望脱颖而出。 风险提示：1）负向政策持续超预期；2）行业增速不及预期。 一、本周聚焦——ADC热门靶点：HER2&Trop2 今年6月，云顶新耀引进Trop2ADC在国内获批上市。随着2020年Adcetris和Kadcyla分别在中国获批上市；2021年荣昌生物自主研发的维迪西妥单抗获批，成为我国首个自主研发获批上市的国产创新一代ADC药物；除此之外，国内数十个管线进入临床阶段，其中荣昌生物、科伦药业、云顶新耀针对HER2、Trop2重点靶点的产品陆续进入关键期。 前有海外重磅产品引领市场，后有国内多条管线承接布局，ADC中国市场即将迎来黄金时期，HER2、Trop2是ADC管线布局最为广泛的靶点之二。 本周，我们解码ADC热门靶点HER2、Trop2，从在研产品组成构造科普，到全球及国内管线布局、重点研发企业概览，逐步解读，一览HER2、Trop2ADC全貌。 1.1精准打击癌细胞，抗体偶联药物（ADC）推陈出新 抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADC），是指通过化学接头将单克隆抗体与不同数目小分子细胞毒素（效应分子）偶联起来的药物。ADC由抗体、细胞毒药物、连接子三部分组成。理想状态下，当ADC进入体内循环系统后，抗体识别肿瘤细胞表面的抗原表位并与之结合，肿瘤细胞将ADC吞噬，之后在细胞内被溶酶体降解，细胞毒药物释放从而杀死肿瘤细胞。 图表1：ADC药物的结构和作用机制 从纯技术层面分析，ADC可以分为第一代、第二代和第三代。其结合了单克隆抗体的靶向性强和小分子毒素的高活性等优点，既降低了小分子细胞毒素的毒副作用，又提高了疗效，成为了近年来肿瘤治疗药物的研究热点之一。 图表2：ADC类型 ADC的关键技术主要为单抗、细胞毒素有效载荷、连接子和偶联方式的选择。ADCs药物的抗肿瘤作用主要是通过与细胞表面靶抗原结合而使毒素药物内化并发挥细胞毒作用。 单抗的选择：目前的ADCs使用的主要是人免疫球蛋白G（IgG）分子，但不同亚型的IgG分子的次级免疫功能有所差异，需要对IgG分子进行改造以使其适合连接药物，并获得尽可能高的均一性。传统ADC所采用的TDC技术有在血液中解离的风险，因而该问题成为新一代ADC需要重点解决的技术关键。 细胞毒素的选择：由于ADC的小分子要求高毒性、亲和性，同时要对多药耐药蛋白（MDR1）介导的外排的低敏感性，导致适用的分子较少，目前多为微管抑制剂和DNA损伤剂。 连接子及偶联方式：理想的连接子及偶联方式须保证在体外或血液循环中稳定以防因细胞毒药物的提早释放导致的系统毒性，同时在进入癌细胞后能够快速释放有效细胞毒药物以杀死癌细胞。第二代ADC所采用的马来酰亚胺类linker有在血清中早期解离的风险，因而第三代ADC对该风险进行改良。 图表3：ADC设计要素 ADC技术演化的方向是持续扩大治疗窗，进一步加强ADC杀伤肿瘤细胞的特异性和效率，降低不良反应，部分改进思路表现在： 开拓新靶点：新靶点的发现成为ADC拓展新适应症、获取更大市场空间的关键。目前国际上有多个新靶点正在开发中，如5T4、Ephrin A4、间皮素、CD138、CD37、GPNMB等； 开拓新高效毒性小分子：由于高毒性的要求，目前传统的细胞毒类抗肿瘤药组合ADC的试验多以失败告终，主流技术路线是采用auristatins和maytansinoids家族的衍生物，进入肿瘤细胞后破坏DNA或者微管从而抑制其增殖； 优化连接子设计：理想的ADC应当在循环系统中保持稳定，减少毒性小分子脱落以免造成过高不良反应，同时又能有效释放毒性小分子杀伤癌细胞，两种目标的平衡对连接子的设计有很高的要求； 提升药物/抗体比率（DAR）的均一性：若每个抗体上结合的小分子药物数量波动范围较大，则裸抗体会与ADC竞争结合位点，从而削弱治疗效果；优化抗体分子与毒性小分子的结合，提升DAR的均一性有利于强化抗肿瘤效果。 图表4：DAR过高或过低均会导致ADC有效性降低 图表5：持续扩大治疗窗口期 关于ADC详细介绍参考创新药周报《全球市场持续升温，“魔法子弹”迎来黄金时代》 1.2全球ADC管线最热靶点：人表皮生长因子受体2（HER2） 人表皮生长因子受体2（HER2）是酪氨酸激酶的跨膜受体，是表皮生长因子受体（EGFR）家族的一员，该家族还包括Her1（EGFR）、HER3和HER4。所有四个成员都是通过配体依赖或独立的同源或异源二聚化的活性形式调节细胞增殖和分化。与其他三个成员不同，HER2是唯一一个可以与任何其他成员形成二聚体，从而触发调节细胞增殖和存活信号通路的受体。HER2靶向治疗显著地改善了HER2阳性乳腺癌患者和胃癌患者的预后。抗体偶联药物（ADC）结合了小分子药物的强大细胞毒性和单克隆抗体的选择性以及良好的药代动力学特征，HER2靶向ADC在治疗HER2阳性癌症方面潜力巨大。 图表6：人表皮生长因子受体2（HER2）靶点作用机制 ADC最常见的有效载荷是细胞毒素，随着HER2领域竞争的日益激烈，超过10种新的细胞毒素被用作HER2ADC的有效载荷，目前正在临床前或早期临床试验中进行评估：靶向微管的有效载荷：微管蛋白抑制剂，例如Auristatin和maytansine，在临床试验中被用作大多数ADC的有效载荷。这些细胞毒素在纺锤体形成过程中靶向并抑制动态微管，然后进一步诱导有丝分裂细胞凋亡。auristatin的典型代表是单甲基auristatin E（MMAE），maytansine的典型代表是DM1，MMAE和DM1是临床试验中常用的HER2靶向ADC的有效载荷类型。 靶向DNA的有效载荷：DNA靶向剂，例如卡奇霉素、杜卡霉素和吡咯苯二氮杂卓（PBD），可以通过共价键不可逆地附着在DNA的小凹槽上，从而破坏DNA的空间结构，进而导致细胞死亡。与只杀死有丝分裂期肿瘤细胞的微管蛋白抑制剂不同，DNA靶向剂可以作用于增殖和非增殖细胞。 靶向DNA拓扑异构酶1的有效载荷：喜树碱及其类似物是一种有效的拓扑异构酶1抑制剂，已成为ADC的潜在有效载荷。DS-8201a已经获得FDA的批准，它将DX-8951f衍生物与曲妥珠单抗偶联，DX-8951f是一种喜树碱类似物，其抗肿瘤活性高于其他喜树碱衍生物。 其他新型有效载荷：除了上述三种类型的有效载荷外，在临床前试验中还研究了几种新的有效载荷。例如，MT-5111是一种临床开发中的新型HER2靶向ADC，它结合HER2上不同于trastuzumab或pertuzumab的表位，使用核糖体抑制剂志贺毒素作为有效载荷；BDC-1001、SBT6050和NJH395选择Toll样受体（TLR）激动剂作为有效载荷，以刺激强烈的局部抗肿瘤免疫反应；MM-302利用了细胞毒性化疗脂质体阿霉素，临床前研究表明其活性优于蒽环类药物和脂质体阿霉素。 抗体和有效载荷之间的连接策略是与ADC在药代动力学和药效学方面的安全性和有效性息息相关的重要考虑因素。为了成功连接抗体和有效载荷，ADC构建必须满足一些关键标准：首先，接头必须足够稳定才能在血流中循环而不会过早裂解，这可以有效避免ADC的脱靶毒性；其次，一旦ADC被内化到靶细胞中，接头还允许从抗体分子中有效释放高细胞毒性有效载荷；第三，为了抑制ADC的聚集，对于制造和控制(CMC)提出了重大挑战，必须考虑接头的疏水特性。连接子分为不可切割型和可切割型两类： 大多数ADC连接子采用可切割连接子，可通过环境（如低pH值）或特定溶酶体酶（如组织蛋白酶B）条件性的切割。含有二肽的连接子依赖于组织蛋白酶B，组织蛋白酶B在多种恶性细胞中过表达，其具有羧基肽酶活性，并选择性识别某些氨基酸序列，以在序列的C端切割二肽连接体，如Phe-Lys、Val-Cit、Glu-Val-Cit和GGFG，