创新药盘点系列报告（19）：数十年磨一剑，阿尔茨海默症诊疗进入新阶段

证券研究报告|2024年08月14日 创新药盘点系列报告（19） 数十年磨一剑，阿尔茨海默症诊疗进入新阶段 行业研究·行业专题 医药生物·生物制品 投资评级：优于大市（维持评级） 证券分析师：张佳博 021-60375487 zhangjiabo@guosen.com.cnS0980523050001 证券分析师：马千里 010-88005445 maqianli@guosen.com.cn S0980521070001 摘要 AD疾病负担沉重。AD是最常见的痴呆类型，根据2016年GlobalBurdenofDiseases研究，全球AD及其他痴呆症患者数由1990年的2020万人增加至2016年的4384万人（+117%），患者数大幅增长主要是由于人口老龄化所致，是造成全球老年人能力丧失和依赖他人的主要原因之一，死亡病例数达到238万人，是全球第7大死因；2016年中国AD及其他痴呆症患者数达到1043万人（发病率+5.6%，增幅高于全球平均水平）、死亡病例数47.7万人，患者病例数/死亡数占全球~1/5，疾病负担沉重。 AT(N)诊疗体系逐步完善。AD是一个连续疾病谱，在出现典型症状前20多年，脑组织就可能已经发生了一系列的病理生理改变，最新的修订版NIA-AA指南强调将临床综合征（症状/体征）从底层的生物学（病因学）概念独立开，即症状是疾病的结果，而非诊断疾病所必需，并进一步完善AT(N)生物标志物分类体系，AD诊断/治疗时间点提前。目前，Aβ-PET是诊断金标准，Tau-PET主要用于诊断后分级和预测疾病进展；基于CSF的Aβ、t-tau、p-tau等标志物亦有较高的准确性，是AD诊断的重要参考；与影像学及CSF诊断产品相比，外周血检测具有成本低、检测方便的特点，适合用于AD早期筛查，但产品开发难度大，海外尚无AD外周血检测产品上市，海外企业主要通过实验室自建项目模式提供检测服务，国内已有多款基于流式荧光/ELISA/化学发光技术的AD外周血检测试剂盒取得注册证。 数十年磨一剑，Aβ抗体药物取得突破。β淀粉样蛋白级联假说是目前AD的发病机制中最经典的学说，该假说认为Aβ是导致AD病理生理改变的重要始动因素，2010年开始，多个Aβ抗体推进至Ph3临床阶段，但大多以失败告终。Lecanemab（Eisai/Biogen）及Donanemab（EliLilly）分别于2023年7月及2024年7月获得FDA完全批准，AD进入疾病修饰治疗新阶段。 Tau靶向疗法仍在探索中，其他在研疗法百花齐放。Tau蛋白与AD疾病进展高度相关，围绕其合成、聚集机制及抗体/疫苗药物形态，多个在研疗法探索中，整体进度慢于Aβ相关药物。此外，GLP-1RA等靶点对于AD治疗也展现出了一定的潜力，免疫/代谢等新机制值得关注。 建议关注：1）早筛检测：诺唯赞、金域医学、迪安诊断等；2）影像诊断：联影医疗；3）治疗药物：恒瑞医药（Aβ抗体药物处于Ph2临床阶 段）。 风险提示：市场竞争加剧的风险；产品临床失败或有效性低于预期的风险；产品商业化不达预期的风险；技术升级迭代风险。 目录 01 AD疾病负担沉重，AT(N)诊疗体系逐步完善 02 数十年磨一剑，Aβ抗体药物取得突破 03 Tau靶向疗法仍在探索中 04 其他在研/上市疗法 05 投资建议与风险提示 AD是最常见的痴呆类型，人口老龄化背景下疾病负担沉重 阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是一种神经退行性疾病，临床特征主要为认知障碍、精神行为异常和社会生活功能减退，是最常见的痴呆症（dementia）类型，占比50%~70%。根据发病年龄，65岁以前发病为早发型（early-onsetAD，EOAD）、65岁以后发病为晚发型（late-onsetAD，LOAD）；根据遗传性可分为散发型（sporadicAD，SAD）及家族型（familialAD，FAD），其中FAD占比~5%。 根据2016年GlobalBurdenofDiseases研究，全球AD及其他痴呆症患者数由1990年的2020万人增加至2016年的4384万人（+117%），经年龄调整后发病率（age-standardisedprevalence）由701例/10万人增加至712例/10万人（+1.7%），患者数大幅增长主要是由于人口老龄化所致，是造成全球老年人能力丧失和依赖他人的主要原因之一，死亡病例数达到238万人，是全球第7大死因；2016年中国AD及其他痴呆症患者数达到1043万人（发病率+5.6%，增幅高于全球平均水平）、死亡病例数47.7万人，患者病例数/死亡数占全球~1/5，疾病负担沉重。 表：痴呆症的分类及占比 分类疾病占比阿尔茨海默病（Alzheimer′sdisease，AD）50%~70% Prevalence Deaths DALYs 2016 counts age-standardisedrates, 1990-2016 2016 counts age-standardisedrates, 1990-2016 2016 counts age-standardisedrates, 1990-2016 Global 43,835,665 1.7% 2,382,129 3.6% 28,764,110 2.1% China 10,427,487 5.6% 476,898 -0.1% 6,637,268 0.5% US 4,029,450 -0.5% 238,895 11.6% 2,473,390 3.8% Japan 3,530,611 17.8% 224,138 10.2% 2,226,531 10.5% SouthKorea 646,331 -4.2% 35,814 -2.6% 426,622 -4.5% Singapore 37,905 11.5% 2,265 3.2% 24,746 6.3% 表：全球部分国家AD及其他痴呆症疾病负担数据 神经变性痴呆 路易体痴呆（DementiawithLewybody，DLB）5%~10%额颞叶变性（Frontotemporallobardegeneration，FTLD）5%~10%帕金森病痴呆（Parkinsondiseasewithdementia，PDD）~3.6% 非神经变性血管性痴呆（Vasculardementia，VaD） 痴呆正常压力性脑积水以及其他疾病如颅脑损伤、感染、免疫、15%~20% 肿瘤、中毒和代谢性疾病等引起的痴呆 资料来源：中华医学杂志，doi：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.13.003，国信证券经济研究所整理 资料来源：Lancet，doi：10.1016/S1474-4422(18)30403-4，国信证券经济研究所整理注：DALYs，Disability-adjustedlifeyears，伤残调整生命年 诊断标准：从量表为主的临床症状评价到生物标志物组合跟踪 图：AD诊断指南发展历程 NINCDS-ADRDA标准：是第一个国际公认的AD诊断标准，诊断主要基于患者病史、临床经验及神经心理测验，排除引起痴呆的其他原因（如脑血管病、神经系统肿瘤等疾病），最后才可以诊断为“可能/很可能/确定AD”，其中“确定AD”诊断需患者死亡后尸检发现斑块和神经元纠缠等AD特异性病例改变，缺乏诊断主动性；也没有包括AD的无症状期，容易造成误诊。 DSM-IV-TR标准：DSM是从收集人口普查和精神病院统计信息的系统以及美国陆军手册演变而来，为了减少因为不同的方法处理疾病而导致的诊断困难，更强调症状模式及病理的描述，不太强调病因理论和治疗策略。 NIA-AA指南：2011年发布指南，将AD诊断分为临床前无症状期/MCI/痴呆等3个临床阶段，并由3个独立工作组制定了相应的诊断标准；首次将临床前阶段纳入指南，强调了AD为连续疾病谱的事实，将诊断/治疗节点大幅前移；2018年发布AD研究框架，构建了AT(N)生物标志物分类方案，利用生物标志物指标对AD不同疾病阶段进行明确的定义。 修订版NIA-AA指南：继续强调通过生物学概念定义AD，提出AT(N)-IVS生物标志物分类系统；强调AD分期只适用于通过异常的核心生物标志物诊断出该疾病的患者新增了生物分期和临床分期两套标准；重点提及了抗Aβ免疫疗法；增加了AD0期概念，即无症状但有确定的相关基因突变。 1984199320002007201120142023 ICD-10AD标准：基于临床症状作出的诊断，以排除性诊断为主，相对简单。标准同样比较粗糙，缺乏与其他痴呆的鉴别，缺乏生物标记物等支持诊断依据，诊断特异性很差。 IWG标准：2007年发布科研诊断标准，首次将AD视为连续的疾病发展过程，提出MCI（轻度认知障碍，介于正常衰老和痴呆之间的中间态）概念，并将其纳入AD诊断；首次将生物标志物纳入到核心诊断标准，诊断时同时考虑核心临床特征 （情景记忆损害）和生物标志物指标 （MRI上颞叶萎缩、FDGPET、CSFAβ/tau等）；2010年再次进行修订，提出preclinical/prodromal/typical/atypicalAD等一系列新的概念，其中临床前AD包括无症状高风险AD（无临床症状，但存在AD生物标志物）及症状前AD（携带AD相关高风险基因）。 IWG2标准：进一步细化了生物标记物的分类以及权重，CSFAβ42降低并且t-tau或p-tau升高、AβPET斑块增加、PSEN1/2及APP基因突变；再次强调typicalAD（情景记忆损伤+至少一个biomarker）和atypicalAD（非典型AD表现+至少1个biomarker）。 资料来源：中华神经科杂志，doi：0.3760/cma.j.issn.1006-7876.2019.02.016，国信证券经济研究所整理 注：NINCDS-ADRDA，NationalInstituteofNeurologicalandCommunicativeDisordersandStroke-Alzheimer’sDiseaseandRelatedDisordersAssociation，美国神经和交流障碍研究所-中风与阿尔茨海默病和相关疾病协会；ICD-10AD，InternationalClassificationofDiseases10thedition，国际疾病分类第10版；DSM，DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders，精神疾病诊断和统计手册，由美国精神病协会（APA）出版；IWG与IWG2，InternationalWorkingGroup，国际工作组；NIA-AA，NationalInstituteonAging-Alzheimer’sAssociation，美国国家衰老研究院-阿尔茨海默协会 资料来源：NIA-AARevisedClinicalCriteriaforAlzheimer'sDisease，国信证券经济研究所整理 注：p-tau：phosph-tau，高度磷酸化tau蛋白；t-tau，total-tau，总tau蛋白；NfL，neurofilamentlight，神经丝轻链；GFAP，glialfibrillaryacidicprotein，胶质纤维酸性蛋白；FDG， Fluorodeoxyglucose，氟脱氧葡萄糖；WMH，Whitematterhyperintensity，白质高信号；αSyn-SAA，α-synucleinseedamplificationassay，α-突触核蛋白种子扩增测定 请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容 6 生物标志物：AT(N)体系进一步完善，AD诊断/治疗时间点提前 AD是一个连续疾病谱，在出现典型症状前20多年，脑组织就可能已经发生了一