创新药周报：IDH治疗脑胶质瘤获批

证券研究报告 创新药周报20240811： IDH治疗脑胶质瘤获批 2024-8-11 证券分析师刘浩 执业编号：S0360520120002 邮箱：liuhao@hcyjs.com 证券分析师张艺君 执业编号：S0360524020002 邮箱：zhangyijun@hcyjs.com @2021华创版权所有 本报告由华创证券有限责任公司编制 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 01本周创新药重点关注 第一部分 02 03 国内创新药回顾全球新药速递 广泛表达的成熟肿瘤治疗靶点：IDH 证券研究报告 异柠檬酸脱氢酶（IDH）是人体内参与细胞能量代谢的限速酶，主要有IDH1、IDH2和IDH3三个亚型。其中，IDH1和IDH2在正常细胞代谢过程中催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸(α-KG)。然而，突变的IDH1/2（IDH1/2m）会将α-KG还原为副代谢物2-羟基戊二酸（2-HG），D-2-HG在结构上与α-KG相似，是α-KG的弱竞争性抑制剂。因此，2-HG的高浓度积累将抑制多个α-KG依赖的双加氧酶（包括DNA去甲基化酶TET），使细胞DNA处于高甲基化状态，从而促进肿瘤发生、进展和表观遗传失调。此外，D-2-HG还可以通过抑制组蛋白去甲基化酶，使得组蛋白的甲基化水平同时升高。 IDH突变在人类的恶性肿瘤中普遍存在。IDH1/2突变已被确定为致癌基因和癌症药物靶点，其总体突变率在骨巨细胞瘤（80%）、2-3级胶质瘤（60-80%）、继发性胶质母细胞瘤（70%）、软骨肉瘤（55%）、急性髓系白血病（15-25%）等一系列实体瘤及血液瘤中较高。 目前，已有多款单靶IDH抑制剂上市。然而，IDH1突变和IDH2突变异构体转换是对仅针对IDH1或IDH2的药物的耐药机制之一。为解决耐药问题，多款IDH1/2双重抑制剂正在研发当中。 ┃各类癌症中IDH1/2的突变率┃IDH抑制剂治疗原理 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载3 资料来源：和黄医药官网，MedChemExpress，华创证券 IDH1/2突变的胶质瘤 证券研究报告 胶质瘤是脑癌的一种，由中枢神经系统（CNS）内胶质细胞或前体细胞产生，会妨碍大脑的正常功能并引起各种症状。WHO在2021年中枢神经肿瘤分类中将脑胶质瘤分为1-4级，1-2级为低级别脑胶质瘤（LGG），3-4级为高级别脑胶质瘤（HGG)。WHO将胶质瘤分为四大类，其中成人型弥漫性胶质瘤是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤。截至2021年，成人型弥漫性胶质瘤只细分为三类： •星形细胞瘤，IDH突变（2-4级） •少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p19q缺失（2-3级） •胶质母细胞瘤，IDH野生型（4级） 弥漫性胶质瘤的发病机制和预后与IDH密切相关，因此需要进行分子检测才能做出正确诊断。组织学和分级确定也有助于医生确定适当的治疗方案。 IDH1/2突变的弥漫型胶质瘤无法治愈，大多会转化为侵袭性增强的胶质瘤。IDH1/2突变成人型弥漫性胶质瘤的初始治疗方法是手术切除，回顾性研究表明，手术切除可提高患者的生存率。对于有早期疾病进展风险的患者，目前的术后标准治疗方法是放化疗。然而，放疗可能引起的神经认知功能障碍，化疗可能导致DNA高突变和其他相关毒性，因此如果条件允许，IDH1/2突变的成人型弥漫性胶质瘤患者可以选择积极观察，而不是立刻进行化疗或放疗。 ┃脑胶质瘤的WHO分类 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，禁止转载4 资料来源：Servier官网，华创证券 Servier：首个IDH1/2双靶抑制剂获批上市，用于治疗胶质瘤 证券研究报告 8月6日，Servier宣布FDA批准了其脑穿透IDH1/IDH2双靶点抑制剂vorasidenib（商品名：VORANIGO®）上市，用于治疗12岁及以上患有2级星形细胞瘤或少 突胶质细胞瘤并伴有IDH1或IDH2突变易感的成人和儿童患者，使其成为FDA近25年来在这一特定疾病领域首次批准的药物。 Vorasidenib是由Servier在2020年以20亿美元收购Agios时所得资产。在IDH突变胶质瘤中，vorasidenib通过降低突变IDH1和IDH2蛋白的活性来帮助控制病情，患者每日只需口服一次vorasidenib药片，使用方便。 Vorasidenib的此次获批是基于一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的关键III期试验INDIGO（NCT04164901）的积极结果。在该试验中，331名手术后易感IDH1或IDH2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤患者的疗效进行了评估（患者的IDH1或IDH2突变状态由LifeTechnologies公司的OncomineDx靶向测试进行前瞻性测定）。患者按1:1比例随机接受每日口服一次40mgvorasidenib或安慰剂，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。随机接受安慰剂治疗的患者可在有记录的放射学疾病进展后转为接受vorasidenib治疗。既往接受过化疗或放疗等抗癌治疗的患者将被排除在外。 经盲法独立审查委员会（BIRC）审查，INDIGO研究的主要疗效终点PFS和关键次要终点下次干预时间（TTNI）均达到了预设的第二次中期分析的要求。结果显示，vorasidenib组及安慰剂组的mPFS分别为27.7vs11.1个月（HR=0.39，单侧P<0.001）。TTNI也具有显著的统计学意义（HR=0.26，单侧P<0.001），vorasidenib的mTTNI未达到，而安慰剂的mTTNI仅为17.8个月。经BIRC测定，vorasidenib能使肿瘤体积平均每6个月缩小2.5%（TGR=-2.5%；95%CI:-4.7%至-0.2%），而安慰剂治疗组的患者肿瘤体积平均每6个月增大13.9%（TGR=13.9%；95%CI:11.1%至16.8%）。 Vorasidenib耐受性良好，最常见（≥15%）的不良反应为疲劳、头痛、COVID-19感染、肌肉骨骼疼痛、腹泻、恶心和癫痫发作。最常见的3级或4级实验室异常 （>2%）是ALT升高、AST升高、ALT升高和中性粒细胞减少。 和黄医药：HMPL-306治疗血液瘤CR+CRh率达50+% 证券研究报告 HMPL-306是一种新型的IDH1/2酶双重抑制剂，在一项开放标签、多中心的I期研究（NCT04272957）中治疗携带IDH1/2突变的复发/难治性髓系血液恶性肿瘤（HMs）患者。试验采用mTPI-2设计确定最大耐受剂量（MTD），剂量递增从25mg/QD到250mg/QD，共6组，治疗周期为28天。在剂量扩展阶段中，受试者以RP2D的剂量接受HMPL-306治疗，治疗周期为28天，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。试验首要目标是安全性、耐受性和MTD/RP2D。次要目标主要包括PK/PD和总反应率（ORR，完全缓解[CR]+血液学不完全恢复的CR[CRi]+骨髓CR[mCR]/无形态白血病状态+部分缓解[PR]）。截至2022年11月30日，49例患者入组，31例（63.3%）既往接受过≥2L的治疗，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。 结果显示，HMPL-306平均末期t1/2为90-120小时，并在多次给药后在第22天或28天后达到5倍积累的稳态。以血浆2-HG水平变化为指标的靶点抑制效果受IDH突变类型和受试者2-HG基线的影响。在平衡基线后，预计250mg/QD可比150mg/QD更早达到>90%的靶点抑制率，多次给药后250mg/QD的最大靶点抑制率略高150mg/QD。综合考虑后，RP2D定为周期1使用250mg/QD，周期2使用150mg/QD。 在100/150mg治疗组，携带IDH1和IDH2突变患者的CR+CRh率分别为26.7%和30.0%，mOS分别为13.4个月及13.1个月。两种突变患者中，使用RP2D剂 量的全部患者的CR+CRh率为45.5%和50.0%，两组mOS均未成熟。在排除FLT3/RAS突变患者后，RP2D剂量组的CR+CRh率进一步上升至50.0%和62.5%。 安全性方面，57.6%的患者出现≥3级治疗相关不良反应（TRAEs），TRAE导致的死亡比例为5.1%。 ┃IDH1突变患者的OS┃IDH2突变患者的OS 资料来源：和黄医药官网，Hulijuanetal.,P539:Aphase1studyofhmpl-306,adual inhibitorofmutantisocitratedehydrogenase(idh)1and2,inptswithrelapsed/refractory 和黄医药：HMPL-306治疗AML疗效突出 证券研究报告 IDH抑制剂竞争格局 证券研究报告 IDH抑制剂竞争格局良好，Servier公司优势突出，已上市的4款IDH抑制剂中，3款出自Servier。 目前，IDH1抑制剂共2款上市，7款在研，1款申报临床；而IDH2抑制剂仅有1款上市，2款在研；IDH1/2双靶抑制剂仅有1款上市，2款在研，贝达药业的BPI- 221351已申报临床。 靶点 药物名称 研发公司 适应症 研发阶段 IDH1 olutasidenib Rigel AML；胶质瘤；软骨肉瘤；肝细胞癌；移植物抗宿主病等 批准上市 艾伏尼布 Servier AML；胆管癌；骨髓增生异常综合征；胆道癌；软骨肉瘤等 批准上市 TQB3454 正大天晴/赛林泰医药 胆道癌；NSCLC；骨髓增生异常综合征等 III期 safusidenib 第一三共/NuvationBio 胶质瘤；胆管癌等 II期 MT-001 迈同生物 实体瘤；癌症；血癌 I/II期 BAY1436032 Bayer 实体瘤；AML I期 IDH1peptidevaccine 德国癌症研究中心 胶质瘤；胶质瘤 I期 KY100001 华润三九 实体瘤 I期 PEPIDH1M 杜克大学/AnniasImmunotherapeutics 胶质瘤 I期 HH2301 海和药物/上海药物研究所 实体瘤；软骨肉瘤；胶质瘤；胆管癌 IND IDH2 伊那尼布 Servier/BMS AML；骨髓增生异常综合征；慢性粒单核细胞白血病等 批准上市 TQB3455 赛林泰医药/正大天晴 血癌；AML；实体瘤；癌症 I期 恩氟尼布 圣和药业 AML I期 IDH1/2 vorasidenib Servier 胶质瘤；血癌；原发性神经外胚层肿瘤；胚胎癌等 批准上市 HMPL-306 和黄医药 AML；髓系恶性肿瘤；实体瘤；血癌 III期 LY3410738 礼来 软骨肉瘤；胆管癌；胶质瘤；血癌等 I期 BPI-221351 贝达药业 胆管癌；胶质瘤；实体瘤 IND 第二部分 02国内创新药回顾 01 03 本周创新药重点关注 全球新药速递 本周创新药企涨跌幅 涨幅前5分别为： 翰森制药（+13.70%）百济神州-H（+13.30%）金斯瑞（+12.48%）百济神州-N（+11.96%）和黄医药-N（+9.60%）跌幅前5分别为： 宜明昂科（-29.36%）天演药业（-18.32%）歌礼制药（-16.98%）天镜生物（-15.87%）圣诺医药（-13.01%） 证券研究报告 12.012.5 13.313.7 9.6 7.37.4 8.28.48.5 6.06.1 2.02.12.22.22.32.63.13.23.4 4.24.24.34.54.64.64