医药生物周报(24年第9周)：全球首款TIL细胞疗法获批，关注相关产业链

本周医药板块表现弱于整体市场，化学制药板块领涨。本周全部A股上涨5.29%（总市值加权平均），沪深300上涨3.71%，中小板指上涨2.60%，创业板指上涨1.81%，生物医药板块整体上涨2.09%，生物医药板块表现弱于整体市场。分子板块来看，化学制药上涨3.60%，生物制品上涨2.03%，医疗服务上涨2.79%，医疗器械上涨0.09%，医药商业上涨1.31%，中药上涨2.08%。医药生物市盈率（ TTM ）25.22x，处于近5年历史估值的20.24%分位数。 全球首款TIL细胞疗法获批。2024年2月17日，美国FDA加速批准Iovance Biotherapeutics公司的AMTAGVI（lifileucel）疗法上市，用于先前已接受PD-1阻断抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。AMTAGVI此次获批主要基于一项Ph2临床（C-144-01研究）数据，临床研究共入组153人，这些患者既往已接受过多线治疗，并且基线疾病负担较重。结果显示，接受AMTAGVI治疗的患者客观缓解率/ORR达到31.4%，其中8位患者达到完全缓解/CR（5.2%）、40位患者达到部分缓解/PR（26.1%）。 国信医药观点：AMTAGVI是全球首个获批上市的TIL疗法，也是首个获批用于治疗实体瘤的T细胞疗法。AMTAGVI为既往接受过标准治疗但仍无明显改善的末线晚期黑色素瘤患者提供了新的选择，将ORR大幅提升至~30%。除此次获批的黑色素瘤外，海外多个布局NSCLC、头颈癌等实体瘤的TIL管线已推进至Ph2阶段；国内企业积极跟进，多个TIL管线已推进至临床阶段。TIL生产流程复杂，涉及TIL细胞分选、体外激活/增殖、特异性免疫细胞分选等步骤，建议关注相关上游产业链：药明康德（子公司药明生基费城基地获批为AMTAGVI进行分析测试和生产）、百普赛斯（GMP级别试剂用于细胞治疗生产）等。 风险提示：研发失败风险；商业化不及预期风险；地缘政治风险；政策超预期风险。 重点事件及国信医药观点 全球首款TIL细胞疗法获批，关注相关产业链 2024年2月17日 ， 美国食品药品监督管理局 （FDA） 加速批准Iovance Biotherapeutics公司的AMTAGVI（lifileucel）疗法上市，用于先前已接受PD-1阻断抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者，且如果患者BRAFV600突变阳性并使用过BRAF抑制剂，无论是否配合使用过MEK抑制剂，都同样适用于该疗法。AMTAGVI是全球首个获批上市的TIL疗法，也是首个获批用于治疗实体瘤的T细胞疗法。 AMTAGVI此次获批主要基于一项Ph2临床（C-144-01研究）数据，临床研究共招募2个队列合计153名受试者，患者既往已接受过多线治疗（中位数治疗线数=3，其中81.7%接受过PD-1/CTLA-1双免联合疗法），并且基线疾病负担较重（平均靶病灶直径总和SOD=97.8mm，54.2%患者LDH水平较高）。结果显示，接受AMTAGVI治疗的患者客观缓解率/ORR达到31.4%，其中8位患者达到完全缓解/CR（5.2%）、40位患者达到部分缓解/PR（26.1%）。 图1：AMTAGVI在C-144-01研究中缓解率数据 中位数随访27.6月仍未达到中位缓解持续时间（mDOR），41.7%受试者缓解持续时间≥24个月，中位数总生存期（mOS）及无进展生存期（mPFS）分别为13.9个月及4.1个月。 图2：AMTAGVI在C-144-01研究中DOR/OS/PFS数据 安全性方面，最常见的治疗引起的3/4级不良事件（≥30%）是血小板减少症（76.9%）、贫血（50.0%）和发热性中性粒细胞减少症（41.7%）。 图3：AMTAGVI在C-144-01研究中安全性数据 黑色素瘤是由黑色素细胞恶变而来的一种高度恶性肿瘤，每年全球新发病例及死亡病例分别达到32.5万人及5.7万人 ， 目前1线疗法主要为ICI（Immune checkpointinhibitors，免疫检查点抑制剂）单免/双免治疗，但ICI原发耐药比例达到40%~65%，继发耐药比例达到30%~40%，大部分患者在ICI用药12~18月后发生疾病进展；2线疗法中，具有BRAF突变（约占全部患者的35%~50%）的患者可以使用BRAF/MEK抑制剂，靶向治疗可获得较高的近期缓解率，但随着治疗时间的延长获益可能有限，疾病进展或复发可能较快；免疫及靶向疗法进展后的2L+疗法主要以化疗为主，ORR一般仅为4%~12%、mOS仅为7~8个月。 AMTAGVI为既往接受过标准治疗但仍无明显改善的末线晚期黑色素瘤患者提供了新的选择，将ORR大幅提升至~30%。 多种实体瘤TIL疗法临床进行中，国内企业积极跟进 2020-2022年在ClinicalTrials登记的肿瘤治疗相关免疫细胞疗法临床试验数量快速增长，由2020年的233项增至2022年的314项；实体瘤临床试验数量占比由2020年的不到30%增至2022年的45%，其中TIL相关临床数量由3项增至24项。 除Iovance的AMTAGVI已获批治疗晚期黑色素瘤外，多个布局NSCLC、头颈癌等实体瘤的TIL管线已推进至Ph2阶段；此外，多个第2代工程化改造的TIL管线也已进入临床阶段。国内企业积极跟进，多个TIL管线已推进至临床阶段。 表1：全球TIL上市/在研管线进展 TIL生产流程复杂，关注上游产业链 TIL（TumorInfiltratingLymphocytes,肿瘤浸润淋巴细胞）是存在于肿瘤微环境中，能够识别患者癌细胞表面特有的肿瘤标志物的免疫细胞群体，由CD8+T细胞、CD4+T细胞、B细胞、NK细胞与γδT细胞等异质性细胞群体组成，其中细胞毒性CD8+T细胞对肿瘤细胞直接杀伤。受肿瘤组织中免疫抑制微环境影响，肿瘤组织中的TIL扩增及抗肿瘤活性往往被抑制。 肿瘤特异性靶点丰富：TIL细胞天然浸润在肿瘤部位，具有识别多种TAA的TCR克隆，体外扩增后可识别和靶向多种肿瘤抗原，克服肿瘤异质性问题，实现更为光谱的肿瘤细胞杀伤作用； 肿瘤趋向性好、浸润能力强：TIL细胞天然浸润在肿瘤组织中，具有较外周血T细胞更为相关的趋化因子表达谱，回输进入人体后会被肿瘤相关趋化因子吸引进而更好地达到并浸润肿瘤组织； 安全性较好：TIL细胞是人体组织中天然存在的免疫细胞，现阶段第一代TIL技术也未对细胞作进一步的工程化改造，回输后不会对其他人体自身细胞发挥杀伤作用，安全性较好。 图4：TIL和CAR-T细胞疗法对比 TIL细胞疗法生产流程包括：1）通过组织切除、穿刺活检等方式取得患者肿瘤组织块，并分选出其中的TIL细胞；2）采用高剂量的白细胞介素2（IL-2）刺激其克隆增殖至10+数量级；3）对增殖后的T细胞进行筛选，留下对肿瘤细胞有免疫反应的克隆型；4）回输TIL细胞至患者体内，并对患者进行IL-2治疗以支持TIL的生长和激活。 图5：TIL细胞疗法生产流程 目前TIL疗法从获取患者组织到制备产品的普遍时间在1个月左右，Iovance公司的生产技术可以将TIL细胞的制备时间缩短到22天（其Gen3TIL可将制备时间进一步缩短至16天）。Iovance现有12个商业化设施，每年可为最多2000名患者进行生产。2024年2月17日，药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO药明生基宣布，FDA已批准其费城基地进行AMTAGVI的分析测试和生产。 国信医药观点：AMTAGVI是全球首个获批上市的TIL疗法，也是首个获批用于治疗实体瘤的T细胞疗法。AMTAGVI为既往接受过标准治疗但仍无明显改善的末线晚期黑色素瘤患者提供了新的选择，将ORR大幅提升至~30%。除此次获批的黑色素瘤外，海外多个布局NSCLC、头颈癌等实体瘤的TIL管线已推进至Ph2阶段；国内企业积极跟进，多个TIL管线已推进至临床阶段。TIL生产流程复杂，涉及TIL细胞分选、体外激活/增殖、特异性免疫细胞分选等步骤，建议关注相关上游产业链：药明康德（子公司药明生基费城基地获批为AMTAGVI进行分析测试和生产）、百普赛斯（GMP级别试剂用于细胞治疗生产）等。 本周行情回顾 本周全部A股上涨5.29%（总市值加权平均），沪深300上涨3.71%，中小板指上涨2.60%，创业板指上涨1.81%，生物医药板块整体上涨2.09%，生物医药板块表现弱于整体市场。分子板块来看，化学制药上涨3.60%，生物制品上涨2.03%，医疗服务上涨2.79%，医疗器械上涨0.09%，医药商业上涨1.31%，中药上涨2.08%。 个股方面，涨幅居前的是景峰医药（60.87%）、常山药业（40.97%）、长药控股（40.28%）、荣丰控股（40.11%）、大理药业（37.26%）、龙津药业（36.59%）、博济医药（35.37%）、南华生物（35.20%）、金花股份（35.11%）、科源制药（33.67%）。 跌幅居前的是兴齐眼药（-9.70%）、益丰药房（-8.98%）、阳光诺和（-8.67%）、信立泰（-7.95%）、海泰新光（-7.62%）、惠泰医疗（-6.94%）、神州细胞-U（-6.81%）、华恒生物（-6.70%）、天坛生物（-6.68%）、特宝生物（-5.71%）。 本周恒生指数上涨2.36%，港股医疗保健板块上涨3.65%，板块相对表现强于恒生指数。分子板块来看，制药板块上涨3.29%，生物科技上涨3.95%，医疗保健设备上涨2.71%，医疗服务上涨4.90%。 市场表现居前的是（仅统计市值50亿港币以上）乐普生物-B（25.60%）、宜明昂科-B（25.53%）、中国中药（25.07%）、药明合联（22.45%）、美中嘉和（18.88%）； 跌幅居前的是思派健康（-17.50%）、博安生物（-15.77%）、君圣泰医药-B（-7.07%）、再鼎医药（-4.08%）、爱康医疗（-3.72%）。 图6：申万一级行业一周涨跌幅（%） 表2：本周A股涨跌幅前十的个股情况 板块估值情况 医药生物市盈率（ TTM ）25.22x，全部A股（申万A股指数）市盈率14.13x。 分板块来看，化学制药30.05x，生物制品22.86x，医疗服务24.54x，医疗器械26.38x，医药商业17.23x，中药24.43x。 图7：申万一级行业市盈率情况（ TTM ） 图8：医药行业子板块一周涨跌幅（%） 图9：医药行业子板块市盈率情况（ TTM ） 投资策略 医药行业2月月度投资观点 1月末至今，美国众议院的《生物安全法案》草案版本中药明康德、华大基因等企业被提及，成为本次生物医药板块加速下跌的直接导火索，叠加近期市场情绪脆弱，任何的潜在不确定影响因素都会被放大。该生物安全法草案尚未生效颁布，其后的立法程序要求美国众议院和美国参议院分别在相关委员会审查后，对各自的法案版本进行投票以形成最终版本。因此，生物安全法草案的内容仍有待进一步审议并可能变更。 近期的市场几乎直线下跌，我们认为布局机会加速显现，尤其是较多创新药及医疗器械资产性价比凸显。这也能从产业资本层面出手的频次和金额逐步加大侧面佐证，无论是2023年MNC对于中国创新药资产的购买，逐步从管线引进到公司并购，还是近期迈瑞医疗对惠泰医疗的溢价收购，说明国内很多优质的药品和医疗器械企业已经到了中长期战略性购买的价格。未来上市公司之间的收购整合会进一步加速，龙头企业将进一步做大做强。因此，现在布局龙头企业，未来几年大概率会赢得较好收益。 我们仍坚持2024年医药行业两大投资主线：创新+国际化。建议关注两类企业，一类是创新药、创新医疗器械企业，由于创新药和创新器械处于产品生命周期的初期，具有低渗透率、强定价能力、患者真正获益的属性，且是国内医保/商保等支付方大力支持的产品，因而这类企业是医药行业里成长性最好的资产；第二类是有国际化能力及潜力的公司，这一波的国际化浪潮不同于第一波CXO等配套产业