2024年中国肌萎缩侧索硬化症药物治疗行业概览：ALS患病群体超20万人，精准治疗方案面临挑战（摘要版）

团队介绍 郝世超 首席分析师 lamber.hao@Leadleo.com 荆婧 行业分析师 jing.jing@Leadleo.com 头豹研究院 咨询/合作 网址：www.leadleo.com 电话：13080197867（李先生）电话：18621660149（郝先生）深圳市华润置地大厦E座4105室行业概览| 2024/02 中国肌萎缩侧索硬化症药物治疗行业 摘要 肌萎缩侧索硬化症是一种由基因突变、神经细胞炎症和外周免疫系统串扰等因素综合导致的一种神经退行性疾病，流行病学数据来看，中国居民首次发病年龄较欧美发达国家更早且男性患者居多，为早期筛查工作与药物研发布局提示重点关注人群画像。当前中国ALS药物治疗市场在诊疗指南不断细化更新的助力下迈进高速发展阶段，考虑到患者肌群功能退行性病变易导致吞咽困难，本土药品生产厂商在仿制工作推进的同时考虑药物剂型创新，开辟具有中国特色的药品发展路线。 发病年龄较发达国家提前，提示早期筛查与药物治疗必要性 早期确诊和及时药物治疗对延缓ALS病情恶化至关重要。中国应关注ALS患者特点，提高早期筛查和治疗效率，降低患者痛苦。根据研究数据显示，中国ALS患者平均发病年龄为52岁，男性患病率高于女性。因此，中国应优化医疗资源分配，提高精神疾病专科医院技术水平，加强对中年男性的早期筛查，以尽早干预治疗，减少误诊漏诊，最大限度减轻患者痛苦，并推动ALS临床管理水平提升。 当前中国用药市场以利鲁唑和依达拉奉2种药品占据主导地位，跨国企业靶向治疗药物进展频发为国有品牌研发赋能，精准诊疗方案有望加速进入中国患者临床治疗用药选择范围，神经退行性疾病恶化病程得到延缓甚至症状改善成为可能。 注射剂型监管政策收紧，加之患者退行性症状导致固体剂型吞咽困难，国产品牌药物专注于黏膜吸收剂型创新 静脉注射药品生物利用度高，但易受制造工艺变化影响，质量难统一控制，安全性备受关注。数据显示2019至2022年间由静脉注射药物引起的不良反应占比均超50%，国家发布相关文件以加强对静脉用药管理的关注。2022年南京百鑫愉推出舌下片，成为首个舌下给药产品，提高患者用药积极性，海思科与AquestiveTherapeutics,Inc.合作推出利鲁唑口溶膜剂型，通过粘膜粘附特性实现快速分解，适用于舌部功能障碍患者，提高患者治疗意愿，差异化竞争优势凸显。 中国仍以症状缓解作为药物治疗重点，海外已有靶向治疗药物上市推动本土ALS精准诊疗加速发展 截至2023年，中国ALS治疗市场仅有利鲁唑与依达拉奉2种药物已实现全面商业化，暂无以突变基因为治疗靶点的药物面世。渤健公司自主研发的托夫生注射液海外上市申请获批，预计通过特许引进后可加速投入临床使用，助力靶向治疗新药在中国患者中推广。同时全球科研机构从新药研发和已有药物适应证扩增角度出发，已布局多款精准治疗药物的临床研究工作，本土诊疗机构端药物方案选择范围有望实现拓展。 Chapter 1 中国肌萎缩侧索硬化症药物治疗行业综述 肌萎缩侧索硬化症发病症状及用药分类肌萎缩侧索硬化症药物治疗行业发展历程 中国肌萎缩侧索硬化症药物治疗行业政策概览 肌萎缩侧索硬化症发病症状及用药分类 肌萎缩侧索硬化症是一种由神经系统中蛋白质异常聚集导致的神经退行性疾病，当前中国市场治疗以利鲁唑和依达拉奉等药物的症状缓解治疗为主导，进口品牌靶向药物产品为患者带来精准诊疗曙光 肌萎缩侧索硬化症发病症状 肌萎缩侧索硬化症用药分类 肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateralsclerosis，ALS）是一种由基因突变、神经细胞炎症或外周免疫系统串扰导致在神经细胞质中产生的蛋白异常聚集，属于一种严重的神经退行性疾病，与进行性肌萎缩（ProgressivemuscularAtrophy，PMA）、进行性延髓麻痹（ProgressivebulbarPalsy，PBP）和原发性侧索硬化（PrimaryLateralSclerosis，PLS）并称运动神经元病的4种临床类型，其中PMA和PBP在诊疗场景中均可归为ALS的临床分型。ALS病发于患者大脑皮质、脑干和脊髓的运动神经元的正常功能受损，发病后患者肌肉由四肢向中心逐渐消亡，直至呼吸肌消失引发患者呼吸衰竭而死。多数ALS患者发病起于上肢完成精细动作能力丧失，另有少部分患者早期发病起于下肢行动障碍和口腔肌肉萎缩带来的表达不畅。 ALS已于2018年被收录进入第一批罕见病目录。中国市场暂无对症药物，临床治疗以延缓病情和并发症状减轻为主要目标，临床用药主要包含利鲁唑、依达拉奉和丁苯酞等，另外海外市场近年已有托夫生这一靶向治疗药物面世，全球科研机构在靶向治疗的新药研发和药物再利用方面进展显著。 肌萎缩侧索硬化症药物治疗行业发展历程（1/2） 19世纪初期至中期，全球研究重点关注ALS的起病原因和部位，系统性临床诊疗体系有待完善。至20世纪末期，全球临床研究细化了ALS的运动功能障碍与神经元损伤部位的关系，ALS正式得名 肌萎缩侧索硬化症药物治疗行业发展历程 1869年，法国神经病学家让-马丁·夏科与其同事对ALS展开进一步研究，临床数据揭示患者脊髓中的运动神经元不同区域损伤会对应不同的临床表现，1874年夏科开始使用“肌萎缩侧索硬化症”为病症命名； 启动期 1824年，苏格兰神经病学家查尔斯·贝尔提出脊神经前根与后根分别对应运动功能和感知功能； 萌芽期 1850年，法国医生弗朗索瓦-阿尔米卡·阿兰对单纯患有运动功能障碍的患者进行病例描述，医生吉约姆·本杰明·迪谢纳对其患者进行电刺激疗法研究，而后此病症得名“进行性脊髓性肌肉萎缩”； 1899年，科学家Gowers提出ALS与PBP均为运动神经元变性引发的神经退行性疾病，而后于1962年，PLS也被纳入其中； 1970年，肌电图成为ALS临床诊断的重要手段之一； 1853年，法国病理学家让·克鲁维耶尔对患者病理切片进行观察，发现病灶部位除对应运动功能的脊神经前根发生萎缩外，后根也出现相应萎缩现象，因此将病症归因于前角细胞功能障碍； 1984年，经皮内镜下胃造瘘术（PEG）被证实可用于ALS的临床治疗。 全球临床研究对于ALS运动功能障碍临床表现与神经元损伤部位的对应关系进一步细化，依据研发进展，此病症被正式命名为“肌萎缩侧索硬化症”并沿用至今。随后科学家根据患者发病原因和发病症状不同，明确运动神经元病的不同分型，同时肌电图也成为判断患者运功能受损程度与ALS最终确诊的临床金标准。在此期间全球范围内已基本形成ALS临床研究理论基础，为对症治疗药物的研发与迭代提供根本依据。 1860年，迪谢纳发现进行性延髓麻痹这一临床分型，称之为“唇舌咽麻痹”。 在此期间全球ALS诊断治疗领域进入萌芽发展时期，海外科研人员首次将机体运动和感知功能与脊神经不同部位形成对应关系，通过对功能障碍肌群的电刺激判断患者运动障碍源于脊髓神经的进行性受损，ALS由此首次获得正式命名。此期间全球研究进展重点关注ALS起病原因与起病部位，系统性临床诊疗体系尚未形成。 肌萎缩侧索硬化症药物治疗行业发展历程（2/2） 进入21世纪，肌肉电位检测成为重要的电生理指标，ALS诊疗体系形成规范化发展态势。药物研发方面，SOD1突变和干细胞治疗成为研究热点，同时中国ALS协作组成立，推动中国ALS诊疗领域的发展 肌萎缩侧索硬化症药物治疗行业发展历程（接上页） 高速发展期 2012年，《中国肌萎缩侧索硬化诊断和治疗指南》发布，成为中国ALS临床治疗可参考的首个权威诊断标准； 1993年，超氧化物歧化酶（SOD1）突变为科学家识别出的首个与家族型ALS相关的基因突变，部分海外制药企业由此开启针对利鲁唑的临床试验； 成长期 2017年，三菱制药原研的依达拉奉注射液治疗ALS的适应证扩增申请获FDA批准，而后于2019年经国家药监局批准进入中国市场； 1995年，赛诺菲原研的利鲁唑片剂获FDA批准上市； 2018年，石药集团研发生产的丁苯酞获FDA授予孤儿药资格认定，同年ALS被国家药监局纳入《第一批罕见病目录》； 2000年，修订版El Escorial诊断标准面世，在第一版的基础上提出可用肌电图结果代替面诊进行临床拟诊，并删除“疑诊”环节； 2022年，《肌萎缩侧索硬化诊断和治疗中国专家共识》发布，在2012年版诊疗指南基础上进一步系统阐述了不同分型患者治疗要点，同年百鑫愉医药自主研发的依达拉奉获批上市，成为此品类下首个舌下给药剂型产品； 2004年，中国ALS协作组成立，在加强医疗及科研机构ALS研究的交流合作之余，助力中国诊疗市场逐步与国际前沿进展接轨； 2008年，Awaji诊断标准代替El Escorial诊断标准成为临床诊疗主流参考，将出现束颤电位作为下运动神经元受损的电生理指标。 2023年，渤健（Biogen）再创新药，针对SOD1基因突变进行治疗的托夫生注射液获得FDA加速批准，同年其在中国的上市申请已获得受理。 全球ALS临床诊断标准经历多次迭代，主要通过患者病情进展对其进行等级划分，ALS临床研究和治疗试验的标准边界由此确立，同时将肌肉电位检测结果作为判断运动神经元受损和ALS诊断级别的重要电生理指标，全球ALS诊疗体系实现进一步规范化发展。药物研发层面，科学家首次发现SOD1突变引发神经系统中突变蛋白异常聚集对ALS发病产生的直接影响，各药品研发工作据此开展。由于中国药物研发和临床诊疗进展较国际水平存在一定突破空间，因此本土ALS治疗领域在此期间成立ALS协作组，旨在针对前沿治疗技术加强与海外科研机构的沟通合作，为中国ALS诊疗领域自由发展路径形成提供有力推动作用。 21世纪初期中国通过自主发布的诊疗指南打开本土ALS系统化治疗与用药的新局面，国家药监局在此期间加强对于罕见病用药与诊疗资源分配合理化的重点关注，ALS被列入《第一批罕见病目录》，患者购药治疗成本负担有望得到缓解。用药层面，国产品牌在进口原研药物基础上针对ALS患者运动功能退行性恶化的特点研发舌下给药和口溶膜等患者依从性和药物有效成分利用度更高的创新剂型，形成本土特有的药品市场发展路线，中国ALS药物治疗领域由此进入高速发展时期。 中国肌萎缩侧索硬化症药物治疗行业政策概览 罕见病目录扩充带动疾控部门和药品生产企业重点关注用药需求未满足的适应证治疗领域，同时神经疾病中心的建立为患者就医提供便利条件，诊疗水平同步跟进推动医疗系统形成完善布局 中国肌萎缩侧索硬化症药物治疗行业相关政策内容与解读 政策名称 日期 主体 内容分析 政策内容层面，第二批罕见病目录在第一批的基础上进一步增加了新的罕见病种类，对于罕见病的定义、分类和诊断标准进行了更加精准的更新和修订。医疗资源配置层面，罕见病目录的扩充有助于进一步引导医疗资源的配置优化，更好地指导医疗机构的专业化建设和有针对性的资源分配。科学研究创新层面，新的罕见病种类为科研机构和临床研究提供了多元化的研究方向，为对症药物加速面世奠定基础。 国家卫健委国家药监局国家中医药局 《关于公布第二批罕见病目录的通知》 2023 浙江省从省内罕见病患者临床诊疗用药需求出发，充分考虑药品供给不充分带来的药价高昂和患者在就诊用药方面可支配收入紧张的矛盾问题，发挥罕见病用药保障基金的最优效用，实现药品低价谈判和基金流向可查两大目标，从罕见病患者用药普及性提升带动远期可见的诊疗升级。 《关于建立浙江省罕 见病用药保障机制的2019浙江省医保局 通知》 为提升各省市患者前往地方神经疾病中心就医的便利性，《通知》指出三级甲等综合医院应在交通便利处选址，同时由于以ALS为代表的神经退行性疾病患者需定期进行神经电生理监测以确定各组织器官功能受损恶化程度，为满足患者尽早确诊与精确问诊的需求，神经专科应配备神经介入科室、肌电图和诱发电位室和神经肌肉病理实验室等多维度医疗技术，从而确保在同一诊疗机构内即可完成病症检测和病情确诊全流